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原文传递用于检测和治疗胰腺导管腺癌的方法

专利名称：	用于检测和治疗胰腺导管腺癌的方法
摘要：	提供用于检测早期胰腺导管腺癌的方法和相关试剂盒。还提供用于治疗易患或疑似易患胰腺导管腺癌的患者的方法。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	得克萨斯大学体系董事会
发明人：	S·哈纳希;M·卡佩罗;A·田口;Z·冯
专利状态：	有效
申请日期：	2017-12-15T00:00:00+0800
发布日期：	2019-08-13T00:00:00+0800
申请号：	CN201780080968.1
公开号：	CN110121647A
代理机构：	北京尚诚知识产权代理有限公司
代理人：	顾小曼
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国得克萨斯州
主权项：	1.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中CA19-9抗原的水平；测量所述生物样品中TIMP1抗原的水平；测量所述生物样品中LRG1抗原的水平；其中CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的量将所述患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 2.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；使所述样品与结合CA19-9抗原的第一报道分子接触；使所述样品与结合TIMP1抗原的第二报道分子接触；使所述样品与结合LRG1抗原的第三报道分子接触；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子和所述第三报道分子的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 3.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；提供具有用于结合CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的手段的表面；将所述表面与所述生物样品一起孵育；使所述表面与结合CA19-9抗原的第一报道分子接触；使所述表面与结合TIMP1抗原的第二报道分子接触；使所述表面与结合LRG1抗原的第三报道分子接触；测量与所述表面相关联的所述第一报道分子的量；测量与所述表面相关联的所述第二报道分子的量；测量与所述表面相关联的所述第三报道分子的量；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子和所述第三报道分子的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患疾病。 4.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；提供具有用于结合CA19-9抗原的手段的第一表面；提供具有用于结合TIMP1抗原的手段的第二表面；提供具有用于结合LRG1抗原的手段的第三表面；将所述第一表面与所述生物样品一起孵育；将所述第二表面与所述生物样品一起孵育；将所述第三表面与所述生物样品一起孵育；使所述第一表面与结合CA19-9抗原的第一报道分子接触；使所述第二表面与结合TIMP1抗原的第二报道分子接触；使所述第三表面与结合LRG1抗原的第三报道分子接触；测量与所述第一表面相关联的所述第一报道分子的量；测量与所述第二表面相关联的所述第二报道分子的量；测量与所述第三表面相关联的所述第三报道分子的量；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子和所述第三报道分子的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患疾病。 5.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；提供具有用于结合CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的手段的表面；将所述表面与所述生物样品一起孵育；使所述表面与结合CA19-9抗原的第一中继分子接触；使所述表面与结合TIMP1抗原的第二中继分子接触；使所述表面与结合LRG1抗原的第三中继分子接触；使所述表面与结合所述第一中继分子的第一报道分子接触；使所述表面与结合所述第二中继分子的第二报道分子接触；使所述表面与结合所述第三中继分子的第三报道分子接触；测量与所述第一中继分子和CA19-9抗原相关联的所述第一报道分子的量；测量与所述第二中继分子和TIMP1抗原相关联的所述第二报道分子的量；测量与所述第三中继分子和LRG1抗原相关联的所述第三报道分子的量；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子和所述第三报道分子的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 6.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；提供具有用于结合CA19-9抗原的手段的第一表面；提供具有用于结合TIMP1抗原的手段的第二表面；提供具有用于结合LRG1抗原的手段的第三表面；将所述第一表面与所述生物样品一起孵育；将所述第二表面与所述生物样品一起孵育；将所述第三表面与所述生物样品一起孵育；使所述第一表面与结合CA19-9抗原的第一中继分子接触；使所述第二表面与结合TIMP1抗原的第二中继分子接触；使所述第三表面与结合LRG1抗原的第三中继分子接触；使所述第一表面与结合所述第一中继分子的第一报道分子接触；使所述第二表面与结合所述第二中继分子的第二报道分子接触；使所述第三表面与结合所述第三中继分子的第三报道分子接触；测量与所述第一中继分子和CA19-9抗原相关联的所述第一报道分子的量；测量与所述第二中继分子和TIMP1抗原相关联的所述第二报道分子的量；测量与所述第三中继分子和LRG1抗原相关联的所述第三报道分子的量；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子和所述第三报道分子的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述表面中的至少一个包括至少一种受体分子，所述受体分子选择性地结合选自CA19-9、TIMP1和LRG1的抗原。 8.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述表面中的至少一个是固体颗粒的表面。 9.如权利要求8所述的方法，其中所述固体颗粒是珠子。 10.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述报道分子中的至少一种与酶连接。 11.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述第一报道分子中的至少一种产生能够检测到的信号。 12.如权利要求11所述的方法，其中能够检测到的信号能够通过光谱测定法检测。 13.如权利要求12所述的方法，其中所述光谱测定法是质谱法。 14.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述第一报道分子选择性结合CA19-9抗原。 15.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述第二报道分子选择性结合TIMP1抗原。 16.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述第三报道分子选择性结合LRG1抗原。 17.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；通过使所述生物样品与CA19-9抗体接触并观察抗原和抗体之间的结合，测量所述生物样品中CA19-9抗原的水平；通过使所述生物样品与TIMP1抗体接触并观察抗原和抗体之间的结合，测量所述生物样品中TIMP1抗原的水平；通过使所述生物样品与LRG1抗体接触并观察抗原和抗体之间的结合，测量所述生物样品中LRG1抗原的水平；如通过测量CA19-9、TIMP1和LRG1水平所确定，指定所述患者的状况为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 18.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中CA19-9抗原的水平；测量所述生物样品中TIMP1抗原的水平；测量所述生物样品中LRG1抗原的水平；确定CA19-9抗原相对于第一标准值的水平，其中该比率能够预测胰腺导管腺癌；确定TIMP1抗原相对于第二标准值的水平，其中该比率能够预测胰腺导管腺癌；确定LRG1抗原相对于第三标准值的水平，其中该比率能够预测胰腺导管腺癌；和如通过CA19-9、TIMP1和LRG1水平的比率的统计学分析所确定，指定所述患者的状况为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 19.一种预测患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中CA19-9、TIMP1和LRG1抗原的水平；和计算通过CA19-9、TIMP1和LRG1水平的统计学分析确定的预测因子。 20.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中CA19-9、TIMP1和LRG1抗原的水平；和如通过所述生物样品中CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原水平的统计学分析所确定，指定所述患者的状况为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 21.一种检测对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其使用从患者获取的生物样品，所述方法包括使用至少一种对CA19-9抗原具有特异性的抗体或抗体部分，测定所述生物样品中存在的CA19-9抗原的水平；使用至少一种对TIMP1抗原具有特异性的抗体或抗体部分，测定所述生物样品中存在的TIMP1抗原的水平；使用至少一种对LRG1抗原具有特异性的抗体或抗体部分，测定所述生物样品中存在的LRG1抗原的水平；和确定CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平是否指示患者患有胰腺导管腺癌。 22.一种检测对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括从受试者获得生物样品；用抗CA19-9抗体或其抗原结合片段对所述样品进行免疫测定；用抗LRG1抗体或其抗原结合片段对所述样品进行免疫测定；用抗TIMP1抗体或其抗原结合片段对所述样品进行免疫测定；其中所述抗体的结合指示受试者中的胰腺导管腺癌，并且所述免疫测定能够检测早期胰腺导管腺癌。 23.一种检测对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括从个体获得生物样品；用抗CA19-9抗体或其抗原结合片段进行免疫测定；用抗LRG1抗体或其抗原结合片段进行免疫测定；用抗TIMP1抗体或其抗原结合片段进行免疫测定；确定CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平是否指示患者患有胰腺导管腺癌。 24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中CA19-9、LRG1和TIMP1水平的测定基本上同时进行。 25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中CA19-9、LRG1和TIMP1水平的测定以逐步的方式进行。 26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括将患者病史信息包括在患有胰腺导管腺癌或不患有胰腺导管腺癌的指定中。 27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括对指定为患有胰腺导管腺癌的患者施用至少一种替代的诊断性测试。 28.如权利要求27所述的方法，其中所述至少一种替代的诊断性测试包括至少一种ctDNA的测定或测序。 29.一种试剂盒，其用于如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述试剂盒包括试剂溶液，所述试剂溶液包括用于检测CA19-9抗原的第一溶质；用于检测LRG1抗原的第二溶质；和用于检测TIMP1抗原的第三溶质。 30.一种试剂盒，其用于如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述试剂盒包括第一试剂溶液，其包括用于检测CA19-9抗原的第一溶质；第二试剂溶液，其包括用于检测LRG1抗原的第二溶质；和第三试剂溶液，其包括用于检测TIMP1抗原的第三溶质。 31.如权利要求29-30中任一项所述的试剂盒，其包括用于使所述试剂溶液与生物样品接触的装置。 32.如权利要求29-30中任一项所述的试剂盒，其包括至少一个表面，所述表面具有用于结合至少一种抗原的手段。 33.如权利要求32所述的试剂盒，其中所述至少一种抗原选自CA19-9、LRG1和TIMP1。 34.如权利要求33所述的试剂盒，其中所述至少一个表面包括用于结合ctDNA的手段。 35.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其还包括：测量所述生物样品中(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)的水平；测量所述生物样品中二乙酰精胺(DAS)的水平；测量所述生物样品中溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)的水平；测量所述生物样品中溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)的水平；和测量所述生物样品中吲哚衍生物的水平；其中(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 36.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)的水平；测量所述生物样品中二乙酰精胺(DAS)的水平；测量所述生物样品中溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)的水平；测量所述生物样品中溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)的水平；和测量所述生物样品中吲哚衍生物的水平；其中(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 37.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括源自血浆的生物标志物组和蛋白质标志物组：其中所述源自血浆的生物标志物组包括(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物；其中蛋白质生物标志物组包括CA19-9、LRG1和TIMP1；其中所述方法包括：从所述患者获得生物样品；测量所述生物样品中所述源自血浆的生物标志物和所述蛋白质生物标志物的水平；其中所述源自血浆的生物标志物和所述蛋白质生物标志物的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 38.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括测定一种或多种蛋白质生物标志物和一种或多种代谢物标志物的水平，所述方法包括：从所述患者获取生物样品；使所述样品与结合CA19-9抗原的第一报道分子接触；使所述样品与结合TIMP1抗原的第二报道分子接触；使所述样品与结合LRG1抗原的第三报道分子接触；测定一种或多种生物标志物的水平，其中所述一种或多种生物标志物选自(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物；其中所述第一报道分子、所述第二报道分子、所述第三报道分子和所述一种或多种生物标志物的量将患者分类为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 39.一种确定患者对胰腺导管腺癌的易感性的方法，其包括：从所述患者获取生物样品；测量所述生物样品中CA19-9、TIMP1和LRG1抗原的水平；和测量所述生物样品中一种或多种代谢物标志物的水平，所述代谢物标志物选自(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物；如通过对所述生物样品中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原、(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物的水平的统计学分析所确定，指定所述患者的状况为易患胰腺导管腺癌或不易患胰腺导管腺癌。 40.一种治疗疑似易患胰腺导管腺癌的患者的方法，其包括：用权利要求36-39中任一项所述的方法分析所述患者对胰腺导管腺癌的易感性；施用治疗有效量的对所述腺癌的治疗。 41.如权利要求40所述的治疗方法，其中所述治疗是手术、化疗、放疗、靶向疗法、或其组合。 42.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其包括至少一种受体分子，所述受体分子选择性结合选自CA19-9、TIMP1和LRG1的抗原。 43.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中对CA19-9、TIMP1、LRG、(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)或吲哚衍生物的量的检测包括使用固体颗粒。 44.如权利要求43所述的方法，其中所述固体颗粒是珠子。 45.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述报道分子中的至少一种与酶连接。 46.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述蛋白质或代谢物标志物中的至少一种产生能够检测到的信号。 47.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中能够检测到的信号能够通过光谱测定法检测。 48.如权利要求47所述的方法，其中所述光谱测定法是质谱法。 49.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其包括将患者病史信息包括在患有胰腺导管腺癌或不患有胰腺导管腺癌的指定中。 50.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其包括对指定为患有胰腺导管腺癌的患者施用至少一种替代的诊断性测试。 51.如权利要求50所述的方法，其中所述至少一种替代的诊断性测试包括至少一种ctDNA的测定或测序。 52.一种试剂盒，其用于如权利要求36-40中任一项所述的方法，所述试剂盒包括：试剂溶液，其包含用于检测CA19-9抗原的第一溶质；用于检测LRG1抗原的第二溶质；用于检测TIMP1抗原的第三溶质；用于检测(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)的第四溶质；用于检测二乙酰精胺(DAS)的第五溶质；用于检测溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)的第六溶质；用于检测溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)的第七溶质；和用于检测吲哚衍生物的第八溶质。 53.一种试剂盒，其用于如权利要求36-40中任一项所述的方法，所述试剂盒包括第一试剂溶液，其包括用于检测CA19-9抗原的第一溶质；第二试剂溶液，其包括用于检测LRG1抗原的第二溶质；第三试剂溶液，其包括用于检测TIMP1抗原的第三溶质；第四试剂溶液，其包括用于检测(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)的第四溶质；第五试剂溶液，其包括用于检测二乙酰精胺(DAS)的第五溶质；第六试剂溶液，其包括用于检测溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)的第六溶质；第七试剂溶液，其包括用于检测溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)的第七溶质；和第八试剂溶液，其包括用于检测吲哚衍生物的第八溶质。 54.如权利要求52-53中任一项所述的试剂盒，其包括用于使所述试剂溶液与生物样品接触的装置。 55.如权利要求52-53中任一项所述的试剂盒，其包括至少一个表面，所述表面具有用于结合至少一种抗原的手段。 56.如权利要求55所述的试剂盒，其中所述至少一种抗原选自CA19-9、LRG1和TIMP1。 57.如权利要求55所述的试剂盒，其中所述至少一个表面包括用于结合ctDNA的手段。 58.一种治疗或预防患者中的胰腺导管腺癌(PDAC)进展的方法，所述患者中CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平将所述患者分类为患有或易患PDAC，所述方法包括以下一种或多种： i.将化疗药物施用于患有PDAC的患者； ii.将治疗性辐射施用于患有PDAC的患者；和 iii.手术，用于对患有PDAC的患者中的癌组织进行部分或完全手术切除。 59.如权利要求58所述的方法，其中CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 60.如权利要求58所述的方法，其中与不患有PDAC的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 61.如权利要求60所述的方法，其中所述参照患者或组是健康的。 62.如权利要求58所述的方法，其中AUC(95％CI)为至少0.850。 63.如权利要求58所述的方法，其中AUC(95％CI)为至少0.900。 64.如权利要求58所述的方法，其中将所述患者分类为患有PDAC，在95％和99％特异性下，分别具有0.849和0.658的灵敏度。 65.如权利要求58所述的方法，其中与患有慢性胰腺炎的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 66.如权利要求58所述的方法，其中与患有良性胰腺疾病的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 67.如权利要求66所述的方法，其中AUC(95％CI)为至少0.850。 68.如权利要求66所述的方法，其中AUC(95％CI)为至少0.900。 69.如权利要求58所述的方法，其中将所述患者分类为患有PDAC在95％和99％特异性下分别具有0.849和0.658的灵敏度。 70.如权利要求58所述的方法，其中在临界能够切除的阶段或之前诊断出所述PDAC。 71.如权利要求58所述的方法，其中在能够切除的阶段诊断出所述PDAC。 72.一种治疗或预防患者中胰腺导管腺癌(PDAC)进展的方法，所述患者中CA19-9抗原、TIMP1抗原、LRG1、(N1/N8)-乙酰基亚精胺(AcSperm)、二乙酰精胺(DAS)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(18:0)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)(20:3)和吲哚衍生物的水平将患者分类为患有或易患PDAC，所述方法包括以下一种或多种： i)将化疗药物施用于患有PDAC的患者； ii)将治疗性辐射施用于患有PDAC的患者；和 iii)手术，用于对患有PDAC的患者中的癌组织进行部分或完全手术切除。 73.如权利要求72所述的方法，其中CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 74.如权利要求72所述的方法，其中与不患有PDAC的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 75.如权利要求72所述的方法，其中所述参照患者或组是健康的。 76.如权利要求72所述的方法，其中与患有慢性胰腺炎的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 77.如权利要求72所述的方法，其中与患有良性胰腺疾病的参照患者或组中的CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平相比，CA19-9抗原、TIMP1抗原和LRG1抗原的水平升高。 78.如权利要求72所述的方法，其中所述患者处于PDAC的高风险中。 79.如权利要求58-78中任一项所述的方法，其中所述患者年龄超过50岁且患有新发糖尿病，患有慢性胰腺炎，偶然诊断为胰腺粘蛋白分泌囊肿，或者是这些高风险组之一的无症状亲属。 80.一种治疗疑似易患胰腺导管腺癌的患者的方法，其包括用如权利要求1-79中任一项所述的方法分析患者对胰腺导管腺癌的易感性；施用治疗有效量的对所述腺癌的治疗。 81.如权利要求80所述的治疗方法，其中所述治疗是手术、化疗、放疗、靶向疗法或其组合。
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