详情

原文传递以新生儿Fc受体过表达为特征的肿瘤的识别和治疗

专利名称：	以新生儿Fc受体过表达为特征的肿瘤的识别和治疗
摘要：	在第一方面，本发明涉及过量表达FcRn受体的癌症类型的识别。在第二方面，本发明涉及所述癌症类型的治疗。在进一方面，本发明涉及炎性疾病亚型的识别及其治疗。在另外的方面，本发明涉及过量表达FcRn受体的癌症的体内成像。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	丹麦;DK
申请人：	奥胡斯大学
发明人：	K·A·霍华德;J·卡梅伦;M·T·拉森;F·达涅斯-汉森
专利状态：	有效
申请日期：	2017-11-03T00:00:00+0800
发布日期：	2019-10-15T00:00:00+0800
申请号：	CN201780075118.2
公开号：	CN110337590A
代理机构：	北京尚诚知识产权代理有限公司
代理人：	顾小曼;周琴
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	丹麦,奥胡斯
主权项：	1.一种确定癌症亚型、癌症分期和/或预测发展癌症的风险的方法，所述方法包括： ·提供来自受试者的生物样品； ·确定所述样品中FcRn的水平；和 ·将所述确定的水平与参考水平比较；其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示FcRn上调的亚型/阶段；其中水平等于或低于所述参考水平指示FcRn正常的亚型/阶段或FcRn下调的亚型/阶段；和/或其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示发展癌症的风险增加；其中水平等于或低于所述参考水平不指示发展癌症的风险增加。 2.根据权利要求1所述的方法，其用于确定对FcRn结合药剂治疗敏感的癌症的亚型/识别所述癌症。 3.根据权利要求1或2所述的方法，其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示对FcRn结合药剂治疗敏感的亚型/阶段。 4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症类型选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌如肾透明细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、腺癌、鳞状细胞癌、头颈癌和耳/鼻/喉癌。 5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，用于确定乳腺癌或结直肠癌的亚型，所述方法包括： ·提供来自受试者的乳腺癌样品或结直肠癌样品； ·确定所述样品中FcRn的水平；和 ·将所述确定的水平与参考水平比较；其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示FcRn上调的亚型；其中水平等于或低于所述参考水平指示FcRn正常或FcRn下调的亚型。 6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症类型是乳腺癌。 7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症类型是结直肠癌。 8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品是转移性癌组织，例如转移性组织活检。 9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述参考水平是相同类型的正常样品(非癌症)的FcRn水平或者若干正常样品的平均水平。 10.根据权利要求9所述的方法，其中所述正常样品来自所述生物样品边缘的组织，或者远离所述生物样品的组织。 11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自组织活检、血液、粪便(排泄物)、尿、胸膜液、唾液、胆汁、支气管液、口腔清洗液、腹水、脓、脑脊液、卵泡液、组织和黏液，优选组织活检。 12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品是癌症样品，例如癌症组织活检。 13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水平使用FcRn结合药剂确定。 14.根据权利要求13所述的方法，其中所述FcRn结合药剂选自WT白蛋白、白蛋白变体、FcRn抗体、IgG、肽或蛋白质、和核酸，例如适配子，优选所述结合药剂是白蛋白，甚至更优选为白蛋白变体。 15.根据权利要求14所述的方法，其中所述白蛋白变体与FcRn的结合亲和力比WT形式的白蛋白(SEQ ID NO：1)更高。 16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述结合药剂包括可检测标记。 17.根据权利要求16所述的方法，其中所述可检测标记选自放射性同位素、产物可检测的酶、荧光团、化学发光化合物、磁性颗粒、微颗粒、微球、纳米颗粒、纳米球、生物素、链霉亲和素和地高辛。 18.一种包含FcRn结合药剂的组合物，其用于确定癌症亚型、癌症分期和/或预测发展癌症的风险，其中与参考水平相比生物样品中FcRn的水平较高指示FcRn上调的亚型/阶段；其中水平等于或低于所述参考水平指示FcRn正常的亚型/阶段；和/或其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示发展癌症的风险增加；其中水平等于或低于所述参考水平不指示发展癌症的风险增加。 19.根据权利要求18所述的组合物，用于确定对FcRn结合药剂治疗敏感的癌症的亚型/识别所述癌症。 20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示对FcRn结合药剂治疗敏感的亚型/阶段。 21.根据权利要求18-20中任一项所述的组合物，用于确定结直肠癌或乳腺癌的亚型，其中与参考水平相比所述样品中FcRn的水平较高指示FcRn上调的亚型；其中水平等于或低于所述参考水平指示FcRn正常的亚型。 22.一种组合物，包括与治疗药剂偶联的FcRn结合药剂，用于治疗过量表达FcRn的癌症的用途。 23.根据权利要求22所述用途的组合物，其中所述癌症是乳腺癌和/或结直肠癌。 24.根据权利要求22-24中任一项所述用途的组合物，其中FcRn结合药剂通过融合、缀合或缔合与治疗药剂偶联。 25.根据权利要求22-24中任一项所述用途的组合物，其中所述FcRn结合药剂选自WT白蛋白、白蛋白变体、FcRn抗体、IgG、肽或蛋白质、和核酸，例如适配子，优选所述结合药剂是白蛋白，甚至更优选为白蛋白变体。 26.根据权利要求25所述用途的组合物，其中当与野生型HSA相比时，变体HSA具有一种或多种改善的药代动力学性质。 27.根据权利要求25-26中任一项所述用途的组合物，其中变体HSA的半衰期比野生型HSA更长。 28.根据权利要求25-27中任一项所述用途的组合物，其中所述白蛋白变体与FcRn的结合亲和力比WT形式的白蛋白(SEQ ID NO：1)更高。 29.根据权利要求22-28中任一项所述用途的组合物，其中白蛋白变体选自SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5。 30.根据权利要求22-29中任一项所述用途的组合物，其中治疗药剂选自放射性核素，抗癌药物，例如，放线菌素-D、阿地白介素、阿仑单抗、烷基磺酸盐、爱克兰、安吖啶、阿那曲唑、阿那曲唑、蒽环类、抗代谢物、Ara-C、三氧化二砷、天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、BCG、比卡鲁胺、BiCNU、博来霉素、硼替佐米、白消安、二甲磺酸丁酯、卡培他滨、卡铂、卡波铂、卡莫司汀、CCNU、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯霉素、绒毛膜、环孢素、西多福韦、顺铂、克拉屈滨、含有煤焦油的产品、秋水仙碱、CPT-11、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、环磷酰胺、达卡巴嗪、更生霉素、达那唑、达沙替尼、道诺霉素、右雷佐生、乙烯雌酚、地诺前列酮、含有蒽三酚的产品、多西他赛、阿霉素、DTIC、度他雄胺、表柔比星、雌二醇、雌氮芥、乙撑亚胺、依托泊苷、依西美坦、非那雄胺、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、叶酸类似物、福莫司汀、更昔洛韦、吉西他滨、吉妥珠单抗、促性腺激素、戈舍瑞林、赫赛汀、六甲基胺、激素药剂、羟基尿素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、含有干扰素的产品(包括聚乙二醇干扰素)、伊立替康、来氟米特、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、尿促性素、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米非司酮、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、甲氨蝶呤(MTX)、霉酚酸酯、那法瑞林、氮芥、亚硝基脲类、含有雌激素的产品、奥沙利铂、催产素、紫杉醇、帕米膦酸二钠、戊烷脒、喷司他丁、铂化合物、普卡霉素、Podophyllyn、甲苄肼、含有孕酮的产品、嘌呤类似物、嘧啶类似物、雷洛昔芬、雷替曲塞、利巴韦林、利妥昔单抗、雷帕霉素、类固醇、STI-571、链脲佐菌素、合成催产素、syntometrine、他克莫司、他莫昔芬、紫杉烷、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮、四嗪、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、雷替曲塞、拓扑异构酶抑制剂、拓扑替康、托瑞米芬、曲妥珠单抗、苏消安、曲氟尿苷、三甲曲沙、曲普瑞林、缬更昔洛韦、阿糖腺苷、长春花碱、长春花生物碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、VP-16、卡培他滨和齐多夫定。 31.根据权利要求18-30中任一项所述用途的组合物，还包括药学可接受的载体和/或稀释剂。 32.一种组合物，包括与可检测部分偶联的FcRn结合药剂，所述组合物用于受试者中FcRn上调癌症的体内成像方法，所述方法包括： a)对所述受试者给予所述与可检测部分偶联的FcRn结合药剂，和 b)对所述受试者进行成像，以检测与FcRn上调癌症结合的所述与可检测部分偶联的FcRn结合药剂。 33.根据权利要求32所述用途的组合物，其中所述可检测部分是适合于使用PET或SPECT成像的放射性可检测部分，或者适合于使用例如光学或MRI成像的非放射性可检测部分。 34.根据权利要求32或33所述用途的组合物，其中所述可检测部分是选自11C、15O、18F标记的氟脱氧葡糖、64Cu、68Ga、66Ga、60Cu、61Cu、62Cu、89Zr、124I、76Br、86Y、94mTc、131I、G67Ga、111In、123I和99mTc的放射性核素。
所属类别：	发明专利