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原文传递成纤维细胞活化蛋白(FAP)-靶向成像和治疗

专利名称：	成纤维细胞活化蛋白(FAP)-靶向成像和治疗
摘要：	本教导通常涉及用于将患者的肿瘤微环境成像的缀合物和方法，和涉及用于将患者的肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)成像的缀合物和方法。本教导通常涉及制备包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂的缀合物的方法。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	普渡研究基金会
发明人：	P.S.罗;J.罗伊
专利状态：	有效
申请日期：	2017-12-13T00:00:00+0800
发布日期：	2019-09-27T00:00:00+0800
申请号：	CN201780086490.3
公开号：	CN110291401A
代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司
代理人：	初明明;梅黎
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国印第安纳州
主权项：	1.一种具有以下结构的缀合物或其药学上可接受的盐： B-L-X，其中B包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂； L包含二价接头；和 X包含近红外(NIR)染料、放射性成像剂或有效对抗癌细胞和/或癌症相关成纤维细胞(CAF)的治疗剂。 2.权利要求1的缀合物，其中B具有以下结构：其中R1和R2为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基； R3为C1-C4烷基、腈或异腈； R4、R5和R6为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；和 n为1-8的整数。 3.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为卤素。 4.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为氟。 5.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R3为腈。 6.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6的每一个为氢。 7.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构： 8.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构： 9.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少一种选自以下的D-或L-构型的氨基酸或其衍生物：Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys和Trp。 10.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少两种独立地选自Glu和Cys的氨基酸或其衍生物。 11.权利要求10的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基酸衍生物为具有与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分的谷氨酸。 12.权利要求11的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基糖部分为1-脱氧-1-氨基-D-葡萄糖醇。 13.权利要求9的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含式Glu-Glu-Glu的氨基酸部分，其中所述谷氨酸任选地用与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分取代。 14.权利要求14的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基糖部分为1-脱氧-1-氨基-D-葡萄糖醇。 15.权利要求14的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述Glu-Glu-Glu通过羧酸侧链彼此共价键合。 16.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含下式的部分：其中m为0-9的整数，p为3-10的整数，q为3-100的整数。 17.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含选自以下的部分：其中 R7和R8的每一个独立地为H或C1-C6烷基； t为1-8的整数。 18.权利要求17的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头具有下式： 19.权利要求17的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为H；和t为2。 20.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含肼。 21.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L包含以下结构： 22.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含选自以下的部分：其中R6为H或C1-C6烷基。 23.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式： 24.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含荧光染料。 25.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含NIR染料。 26.权利要求24的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述荧光染料为荧光素马来酰亚胺或异硫氰酸荧光素(FITC)。 27.权利要求25的缀合物或其药学上可接受的盐，其中NIR染料为S0456。 28.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X具有以下结构： 29.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X具有以下结构： 30.具有以下结构的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐： 31.具有以下结构的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐： 32.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X为下式的螯合剂： 33.权利要求32的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X包含与所述螯合剂配位的放射性金属同位素。 34.一种具有以下结构的缀合物：其中L包含二价接头；和 X包含近红外(NIR)染料。 35.具有以下结构的权利要求34的缀合物： 36.一种从患者手术去除癌症相关成纤维细胞(CAF)的方法，所述方法包括：将缀合物传递至所述患者的肿瘤微环境，所述肿瘤微环境包含至少一个CAF，所述缀合物具有以下结构其中L包含二价接头和X包含近红外(NIR)染料；通过对其施加光学刺激引起所述NIR染料发荧光；和基于所述荧光的结果切割所述患者的含有CAF的组织。 37.权利要求36的方法，其中通过所述缀合物成像的含有CAF的组织包含基质细胞。 38.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为选自长春花生物碱、念珠藻素、硼替佐米、硫代硼替佐米、微管溶素、氨基喋呤、雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、依维莫司、α-鹅膏毒素、疣孢菌素、膜海鞘素B、格尔德霉素、purvalanol A、伊斯平斯、布地奈德、达沙替尼、埃博霉素、美登素和酪氨酸激酶抑制剂的药物。 39.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物为微管溶素。 40.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物为下式的四肽：其中 R1a、R3a、R3a’和R3a”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a’、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a’、-S(O)2NR13aR13a’、-OS(O)NR13aR13a’、-OS(O)2NR13aR13a’、-NR13aR13a’、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a’、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a’、-NR13aS(O)2NR14aR14a’、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13a或-C(O)NR13aR13a’取代； R2a、R4a和R12a各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R5a和R6a各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR15a、-SR15a和-NR15aR15a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR16a、-SR16a、-NR16aR16a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’取代；或者R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-；每个R7a、R8a、R9a、R10a和R11a独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a和-C(O)NR17aR17a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a或-C(O)NR18aR18a’取代；每个R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a和R17a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；每个R18a和R18a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2和-S(O)2OR19a，每个R19a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；和 a为1、2或3。 41.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D为下式的四肽：其中 R1a、R3a、R3a’和R3a”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a’、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a’、-S(O)2NR13aR13a’、-OS(O)NR13aR13a’、-OS(O)2NR13aR13a’、-NR13aR13a’、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a’、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a’、-NR13aS(O)2NR14aR14a’、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13a或-C(O)NR13aR13a’取代； R2a、R4a和R12a各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR15a、-SR15a和-NR15aR15a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR16a、-SR16a、-NR16aR16a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’取代；每个R7a、R8a、R9a、R10a和R11a独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a和-C(O)NR17aR17a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a或-C(O)NR18aR18a’取代；每个R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a和R17a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；每个R18a和R18a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2和-S(O)2OR19a，每个R19a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；和 a为1、2或3。 42.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D为下式的四肽：其中 R9a选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a和-C(O)NR17aR17a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a或-C(O)NR18aR18a’取代；每个R13a、R17a和R17a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地用卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；每个R18a和R18a’独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2和-S(O)2OR19a，和每个R19a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基。 43.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为天然存在的微管溶素。 44.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A选自微管溶素A、微管溶素B、微管溶素C、微管溶素D、微管溶素E、微管溶素F、微管溶素G、微管溶素H和微管溶素I。 45.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物为微管溶素B。 46.权利要求1-23中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A具有下式： 47.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A具有下式： 48.一种下式的缀合物或其药学上可接受的盐： 49.权利要求48的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物包含与其配位的选自111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga和68Ga的放射性金属同位素。 50.权利要求49的缀合物，其中所述放射性金属同位素为99mTc。 51.一种下式的缀合物或其药学上可接受的盐： 52.一种下式的缀合物或其药学上可接受的盐： 53.一种药用组合物，其包含权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。 54.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括： a.给予所述受试者有效量的权利要求1、38-47或51中任何一项的缀合物或组合物或其药学上可接受的盐。 55.权利要求54的方法，其中所述受试者患有表达FAP的癌症。 56.权利要求55的方法，其中表达FAP的癌症为原发性或转移性的。 57.权利要求56的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和脑癌。 58.权利要求1、38-47或51中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗表达FAP的癌症的方法。 59.权利要求58的缀合物，其中所述方法包括给予所述受试者有效治疗表达FAP的癌症的量的所述缀合物。 60.权利要求59的缀合物，其中所述表达FAP的癌症选自前列腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和脑癌。 61.权利要求1、38-47或51中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗表达FAP的癌症的药物中的用途。 62.权利要求61的用途，其中所述表达FAP的癌症选自前列腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和脑癌。 63.一种在体外将细胞群成像的方法，所述方法包括 a.使所述细胞与权利要求1-31中任何一项的缀合物接触，以提供标记的细胞，和 b.使所述标记的细胞可视化。 64.权利要求1-31中任何一项的缀合物，其用于在体外将细胞群成像的方法。 65.权利要求64的缀合物，其中所述方法包括： a.使所述细胞与权利要求1-31中任何一项的缀合物接触，以提供标记的细胞，和 b.使所述标记的细胞可视化。 66.一种在体内将细胞群成像的方法，所述方法包括 a.给予患者有效量的权利要求1-23、32、33、48或49中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，以提供标记的细胞，和 b.通过成像使所述标记的细胞可视化。 67.权利要求1-23、32、33、48或49中任何一项的缀合物，其用于在体外将细胞群成像的方法。 68.权利要求67的缀合物，其中所述方法包括： a.给予患者有效量的权利要求1-23、32、33、48或49中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，以提供标记的细胞，和 b.通过成像使所述标记的细胞可视化。
所属类别：	发明专利