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原文传递基于细胞的探询式分析及其应用

专利名称：	基于细胞的探询式分析及其应用
摘要：	本文公开了基于细胞的探询式分析及其应用，具体描述的是一个用于通过建模来分析生物系统或过程(例如，疾病状态，如癌症)的发现平台技术。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	博格有限责任公司
发明人：	N·R·纳莱恩;R·萨兰加拉简;V·K·维施努达斯;杜敏;T·沃尔什
专利状态：	有效
申请日期：	2012-09-07T00:00:00+0800
发布日期：	2019-11-15T00:00:00+0800
申请号：	CN201910734226.7
公开号：	CN110456035A
代理机构：	北京市金杜律师事务所
代理人：	陈文平;徐志明
分类号：	G01N33/50(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国田纳西州
主权项：	1.一种用于鉴别生物系统的调节子的方法，所述方法包括： (1)使用与该生物系统相关的细胞建立该生物系统的模型来代表该生物系统的特征性方面； (2)从所述模型获得第一数据集，其中所述第一数据集代表与该生物系统相关的细胞中的总体蛋白质组学改变； (3)从所述模型获得第二数据集，其中所述第二数据集代表与该生物系统相关的细胞的一种或多种功能活性或细胞反应，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括与该生物系统相关的细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应； (4)用编程的计算设备，仅仅基于所述第一数据集和第二数据集，生成与所述总体蛋白质组学改变和所述一种或多种功能活性或细胞反应相关的第一因果关系网络，其中所述第一因果关系网络是包括关于所述总体蛋白质组学改变和所述一种或多种功能活性或细胞反应之中的关系的定量概率定向信息的因果关系贝叶斯网络，且其中所述第一因果关系网络的生成不基于所述第一数据集和第二数据集以外的任何已知的生物学关系； (5)从所述第一因果关系网络和基于对照细胞数据的第二因果关系网络生成差异因果关系网络；和 (6)从所述生成的差异因果关系网络鉴别在该生物系统中独特的因果关系，其中与该独特的因果关系相关的至少一种酶被确定为该生物系统的调节子。 2.如权利要求1的方法，其中所述第一数据集还代表表征与所述生物系统相关的细胞的脂质组学数据。 3.如权利要求2的方法，其中所述第一因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据和所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括总体酶学活性和/或总体酶学活性对至少一种酶代谢产物或底物的效应。 4.如权利要求1的方法，其中所述第一数据集还代表表征所述与生物系统相关的细胞的脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种。 5.如权利要求1的方法，其中所述第一数据集还代表表征所述与生物系统相关的细胞的脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的两种或更多种。 6.如权利要求4或5的方法，其中所述第一因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种与所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括总体酶学活性和/或总体酶学活性对至少一种酶代谢产物或底物的效应。 7.如权利要求1-6中任一项的方法，其中所述总体酶学活性包括总体激酶活性。 8.如权利要求1-7中任一项的方法，其中所述总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应包括所述细胞的磷酸化蛋白质组。 9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中所述代表细胞的一种或多种功能活性或细胞反应的第二数据集还包括生物能量学、细胞增殖、细胞凋亡、细胞器功能、细胞迁移、管形成、趋化性、细胞外基质降解、出芽和通过选自ATP、ROS、OXPHOS和Seahorse分析的功能模型实现的基因型-表型相关性中的一种或多种。 10.如权利要求1-8中任一项的方法，其中所述第一因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种与所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括总体酶学活性和/或总体酶学活性对至少一种酶代谢产物或底物的效应且还包括生物能量学、细胞增殖、细胞凋亡、细胞器功能、细胞迁移、管形成、趋化性、细胞外基质降解、出芽和通过选自ATP、ROS、OXPHOS和Seahorse分析的功能模型实现的基因型-表型相关性中的一种或多种。 11.如权利要求1-10中任一项的方法，其中所述对照细胞数据包括代表对照细胞中的总体蛋白质组学改变的第一对照数据集和代表对照细胞的一种或多种功能活性或细胞反应的第二对照数据集，其中所述对照细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括对照细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应；和其中该方法进一步包括，在步骤(5)之前，用编程的计算设备，仅仅基于所述第一对照数据集和第二对照数据集，生成与所述总体蛋白质组学改变和所述一种或多种功能活性或细胞反应相关的第二因果关系网络，其中所述第二因果关系网络的生成不基于所述第一对照数据集和第二对照数据集以外的任何已知的生物学关系。 12.如权利要求11的方法，其中所述与生物系统相关的细胞经受环境扰动，且所述对照细胞是没有经受环境扰动的与生物系统相关的相同细胞。 13.如权利要求12的方法，其中所述环境扰动包括与生物活性剂的接触、培养条件的变化、遗传修饰/突变的引入和引起遗传修饰/突变的媒介的引入中的一种或多种。 14.如权利要求13的方法，其中所述环境扰动包括使所述细胞与酶活性抑制剂接触。 15.如权利要求14的方法，其中所述酶活性抑制剂是激酶抑制剂。 16.如权利要求13的方法，其中所述环境扰动包括使所述细胞与CoQ10接触。 17.如权利要求14的方法，其中所述环境扰动还包括使所述细胞与CoQ10接触。 18.如权利要求1的方法，其中所述生成步骤通过基于人工智能(AI)的信息学平台完成。 19.如权利要求18的方法，其中所述基于AI的信息学平台接受来自所述第一数据集和第二数据集的所有数据输入而不应用统计截止点。 20.如权利要求1的方法，其中所生成的第一因果关系网络是第一模拟因果关系网络，且其中步骤(4)进一步包括： (i)仅基于所述第一数据集和第二数据集生成第一一致因果关系网络；和 (ii)通过基于输入数据的计算机模拟优化所述第一一致因果关系网络到第一模拟因果关系网络，以对于所述第一因果关系网络内的一个或多个因果关系提供预测的置信水平。 21.如权利要求1-20中任一项的方法，其中所述确定的独特因果关系是选自下组的至少一对之间的关系：基因的表达和脂质的水平；基因的表达和转录物的水平；基因的表达和代谢产物的水平；第一基因的表达和第二基因的表达；基因的表达和SNP的存在；基因的表达和功能活性；脂质的水平和转录物的水平；脂质的水平和代谢产物的水平；第一脂质的水平和第二脂质的水平；脂质的水平和SNP的存在；脂质的水平和功能活性；第一转录物的水平和第二转录物的水平；转录物的水平和代谢产物的水平；转录物的水平和SNP的存在；第一转录物的水平和功能活性的水平；第一代谢产物的水平和第二代谢产物的水平；代谢产物的水平和SNP的存在；代谢产物的水平和功能活性；第一SNP的存在和第二SNP的存在；及SNP的存在和功能活性。 22.如权利要求1-21中任一项的方法，其中所述确定的独特因果关系是至少脂质的水平、基因的表达和一种或多种功能活性之间的关系，其中所述功能活性是总体激酶活性。 23.如权利要求1的方法，其中所述生物系统是疾病过程；其中使用疾病相关细胞建立该疾病过程的模型以代表该疾病过程的特征性方面；其中所述第一数据集代表疾病相关细胞中的总体蛋白质组学改变；其中所述第二数据集代表所述疾病相关细胞的一种或多种功能活性或细胞反应，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括疾病相关细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应；和其中从所述生成的差异因果关系网络鉴别在所述生物系统中独特的因果关系包括鉴别在所述疾病过程中独特的因果关系，其中与该独特的因果关系相关的至少一种酶被确定为所述疾病过程的调节子。 24.如权利要求23的方法，其中所述第一数据集还代表表征所述疾病相关细胞的脂质组学数据。 25.如权利要求24的方法，其中所述第一因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、脂质组学数据和所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括疾病相关细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应。 26.如权利要求23的方法，其中所述第一数据集还代表表征所述疾病相关细胞的脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种。 27.如权利要求26的方法，其中所述第一数据集还代表表征所述疾病相关细胞的脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的两种或更多种。 28.如权利要求26或27的方法，其中所述因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种与所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括疾病相关细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对至少一种酶代谢产物或底物的效应。 29.如权利要求23-28中任一项的方法，其中所述总体酶学活性包括总体激酶活性，且其中所述总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应包括所述细胞的磷酸化蛋白质组。 30.如权利要求23-29中任一项的方法，其中所述代表细胞的一种或多种功能活性或细胞反应的第二数据集还包括生物能量学、细胞增殖、细胞凋亡、细胞器功能、细胞迁移、管形成、趋化性、细胞外基质降解、出芽和通过选自ATP、ROS、OXPHOS和Seahorse分析的功能模型实现的基因型-表型相关性中的一种或多种。 31.如权利要求30的方法，其中所述第一因果关系网络在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种与所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应之中生成，其中所述细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括生物能量学、细胞增殖、细胞凋亡、细胞器功能、细胞迁移、管形成、趋化性、细胞外基质降解、出芽和通过选自ATP、ROS、OXPHOS和Seahorse分析的功能模型实现的基因型-表型相关性中的一种或多种。 32.如权利要求23-31中任一项的方法，其中所述疾病过程是癌症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病或炎性疾病。 33.如权利要求23-31中任一项的方法，其中所述疾病过程包括血管生成。 34.如权利要求23-31中任一项的方法，其中所述疾病过程包括肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、实体瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤或耐药性癌症。 35.如权利要求23-31任一项的方法，其中所述对照细胞数据包括代表对照细胞中的总体蛋白质组学改变的第一对照数据集和代表对照细胞的一种或多种功能活性或细胞反应的第二对照数据集，其中所述对照细胞的一种或多种功能活性或细胞反应包括对照细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应；和其中该方法在步骤(5)之前进一步包括用编程的计算设备，仅仅基于所述第一对照数据集和第二对照数据集，生成与所述总体蛋白质组学改变和所述一种或多种功能活性或细胞反应相关的第二因果关系网络，其中所述第二因果关系网络的生成不基于所述第一对照数据集和第二对照数据集以外的任何已知的生物学关系。 36.如权利要求35的方法，其中所述疾病相关细胞经受环境扰动，且所述对照细胞是没有经受环境扰动的相同疾病相关细胞。 37.如权利要求36的方法，其中所述环境扰动包括与生物活性剂的接触、培养条件的变化、遗传修饰/突变的引入和引起遗传修饰/突变的媒介的引入中的一种或多种。 38.如权利要求37的方法，其中所述环境扰动包括使所述细胞与酶活性抑制剂接触。 39.如权利要求38的方法，其中所述酶活性抑制剂是激酶抑制剂。 40.如权利要求37的方法，其中所述环境扰动包括使所述细胞与CoQ10接触。 41.如权利要求23的方法，其中所述疾病过程的特征性方面包括缺氧状态、高血糖状态、富乳酸培养条件或它们的组合。 42.如权利要求23的方法，其中所述生成步骤通过基于人工智能(AI)的信息学平台完成。 43.如权利要求23的方法，其中所述基于AI的信息学平台接受来自所述第一数据集和第二数据集的所有数据输入而不应用统计截止点。 44.如权利要求23的方法，其中所述生成的第一因果关系网络是第一模拟因果关系网络，且其中步骤(4)包括： (i)仅基于所述第一数据集和第二数据集生成第一一致因果关系网络；和 (ii)通过基于输入数据的计算机模拟优化所述第一一致因果关系网络到第一模拟因果关系网络，以对于所述第一因果关系网络内的一个或多个因果关系提供预测的置信水平。 45.如权利要求1的方法，其中所述第一数据集还代表表征与该生物系统相关的细胞的脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种；其中所述与该生物系统相关的细胞中的总体酶学活性和/或总体酶学活性对酶代谢产物或底物的效应是与该生物系统相关的细胞中的总体激酶活性和/或总体激酶活性对激酶代谢产物或底物的效应；其中所述因果关系网络使用编程的计算设备，仅仅基于所述第一数据集和第二数据集在所述总体蛋白质组学改变、所述脂质组学数据、代谢组学数据、转录组学数据、基因组学数据和SNP数据中的一种或多种与所述一种或多种功能活性或细胞反应之中生成；其中与该独特的因果关系相关的至少一种激酶被确定为该生物系统的调节子。
所属类别：	发明专利