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原文传递用早期生物标记物泛素羧基末端水解酶L1帮助诊断测定人受试者创伤性脑损伤程度的方法

专利名称：	用早期生物标记物泛素羧基末端水解酶L1帮助诊断测定人受试者创伤性脑损伤程度的方法
摘要：	本文公开了使用早期生物标记物泛素羧基末端水解酶L1(UCH‑L1)帮助诊断和评价已遭受或可能已遭受对头部的损伤、诸如轻度或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)的人类受试者的方法。在此还公开了帮助基于UCH‑L1的水平确定已遭受或可能已遭受对头部的损伤的受试者是否将受益于并因此接受头部计算机断层(CT)扫描的方法。这些方法涉及在人类受试者已遭受或可能已遭受对头部的损伤后24小时内的时间点取自所述受试者的一个或多个样品中检测UCH‑L1的水平和UCH‑L1水平的变化。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	雅培实验室
发明人：	B·麦奎斯顿;J·罗杰斯;S·德特维勒;J·马力诺
专利状态：	有效
申请日期：	2018-03-23T00:00:00+0800
发布日期：	2019-11-22T00:00:00+0800
申请号：	CN201880020489.5
公开号：	CN110494752A
代理机构：	北京市中伦律师事务所
代理人：	钟锦舜
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国伊利诺伊州
主权项：	1.一种评价人类受试者的头部损伤的方法，所述方法包括： a)对已在疑似头部损伤后24小时内取自所述受试者的样品进行测定，以测量所述样品中泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)的水平；和 b)确定所述受试者是否已遭受轻度或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)，其中： (i)当所述样品中的UCH-L1水平高于UCH-L1的参考水平时，所述受试者已遭受中度至重度TBI，并且其中当所述样品中的UCH-L1水平低于UCH-L1的参考水平时，所述受试者已遭受轻度TBI； (ii)当从在第一时间点取得的样品中的UCH-L1水平到在第二时间点取得的样品中的UCH-L1水平具有统计学上显著的增加或减少时，所述受试者已遭受中度至重度TBI，并且其中当从在第一时间点取得的样品中的UCH-L1水平到在第二时间点取得的样品中的UCH-L1水平没有统计学上显著的增加或减少时，所述受试者已遭受轻度TBI； (iii)当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品减少或增加至少绝对量时，所述受试者已遭受中度至重度TBI，并且其中当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品没有减少或增加至少绝对量时，所述受试者已遭受轻度TBI；或 (iv)当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品减少或增加至少第一绝对量时，所述受试者已遭受中度至重度TBI，并且其中当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品减少或增加至少第二绝对量时，所述受试者已遭受轻度TBI。 2.根据权利要求1所述的方法，其中：所述第一时间点是所述疑似头部损伤后的约0至约12小时，并且所述统计学上显著的增加或减少选自由以下组成的组： (a)从所述第二时间点到所述第一时间点超过约1倍； (b)从所述第二时间点到所述第一时间点超过约0.73倍；或 (c)从所述第二时间点到所述第一时间点超过约0.73倍，并且所述UCH-L1的参考水平在约350pg/mL与约550pg/mL之间。 3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述受试者在进行所述测定之前或之后接受过格拉斯哥昏迷量表评分。 4.根据权利要求3所述的方法，其中基于所述格拉斯哥昏迷量表评分，所述受试者疑似患有中度至重度TBI。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将所述参考水平与患有中度至重度TBI的受试者相关联。 6.根据权利要求5所述的方法，其中将所述参考水平与格拉斯哥昏迷量表评分为3-12相关联。 7.根据权利要求3所述的方法，其中基于所述格拉斯哥昏迷量表评分，所述受试者疑似患有轻度TBI。 8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述参考水平与患有轻度TBI的受试者相关联。 9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述参考水平与格拉斯哥昏迷量表评分为13-15相关联。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述参考水平(a)通过具有至少约85％至约100％之间的敏感性和至少约30％至约100％之间的特异性的测定法确定；(b)通过具有至少约99％的敏感性和至少约75％的特异性的测定法确定；(c)在至少约50pg/mL至约12000pg/mL之间；或(d)在至少约65pg/mL至约9019pg/mL之间。 11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述样品(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约33％的特异性的测定法确定的；(b)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和约100％的特异性的测定法确定的；(c)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约30％的特异性的测定法确定的；(d)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约63％的特异性的测定法确定的；或(e)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有至少约90％的敏感性和至少约96％的特异性的测定法确定的。 12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述样品(a)在所述疑似头部损伤后0至约6小时内取得并且所述参考水平为约311pg/mL；(b)在所述疑似头部损伤后0至6小时内取得并且所述参考水平为约9019pg/mL；(c)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约98pg/mL；(d)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约209pg/mL；或(e)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约569pg/mL。 13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述绝对量与患有中度至重度TBI的受试者相关联。 14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述绝对量与格拉斯哥昏迷量表评分为3-12相关联。 15.根据权利要求1所述的方法，其中将所述绝对量与患有轻度TBI的受试者相关联。 16.根据权利要求15所述的方法，其中将所述绝对量与格拉斯哥昏迷量表评分为13-15相关联。 17.根据权利要求1和13至16中任一项所述的方法，其中所述绝对量是通过具有至少约70％至约100％之间的敏感性和至少约30％至约100％之间的特异性的测定法确定的。 18.根据权利要求17所述的方法，其中所述样品(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述绝对量是通过具有约100％的敏感性和约100％的特异性的测定法确定的；(b)在所述疑似头部损伤后约6至约12小时内取得并且所述绝对量是通过具有至少约70％的敏感性和至少约92％的特异性的测定法确定的；(c)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且所述绝对量是通过具有约100％的敏感性和至少约36％的特异性的测定法确定的；(d)在所述疑似头部损伤后约0至约11小时内取得并且所述绝对量是通过具有约100％的敏感性和至少约32％的特异性的测定法确定的；或(e)在所述疑似头部损伤后约0至约12小时内取得并且所述绝对量是通过具有至少约75％的敏感性和至少约76％的特异性的测定法确定的。 19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述样品：(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述绝对量为约2528pg/mL；(b)在所述疑似头部损伤后约6至约12小时内取得并且所述绝对量为约129pg/mL；(c)在所述疑似头部损伤后约6至约12小时内取得并且所述绝对量为约25pg/mL；(d)在所述疑似头部损伤后0至11小时内取得并且所述绝对量为约25pg/mL；或(e)在所述疑似头部损伤后约0至约12小时内取得并且所述绝对量为约129pg/mL。 20.一种评价人类受试者中的创伤性脑损伤(TBI)程度的方法，所述方法包括： a)进行测定以定量已从所述受试者获得的至少两个样品中的泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)，所述第一样品在疑似头部损伤的24小时内取自所述受试者，并且所述第二样品在取得所述第一样品后约3至约6小时取自所述受试者；并且 b)基于UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品是减少、增加还是保持相同，确定所述受试者中的TBI程度，其中确定创伤性脑损伤程度包括确定所述受试者是否已遭受轻度或中度至重度创伤性脑损伤。 21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一样品在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得。 22.根据权利要求20或21所述的方法，其中当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品增加或减少至少约20pg/mL至至少约6100pg/mL时，确定所述受试者患有中度至重度TBI。 23.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述第一样品(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且UCH-L1的水平增加或减少至少约2528pg/mL；(b)在所述疑似头部损伤后约6至约12小时内取得并且UCH-L1的水平增加或减少至少约129pg/mL；(c)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且UCH-L1的水平增加或减少至少约25pg/mL；(d)在所述疑似头部损伤后约0至约11小时内取得并且UCH-L1的水平增加或减少至少约25pg/mL；或(e)在所述疑似头部损伤后约0至约12小时内取得并且UCH-L1的水平增加或减少至少约129pg/mL。 24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法进一步包括用针对TBI的疗法治疗被评估为患有中度至重度TBI的人类受试者，并且任选地在接受所述治疗后监测所述人类受试者。 25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法进一步包括监测被评估为患有轻度TBI的人类受试者。 26.一种评价是否对人类受试者进行头部计算机断层(CT)扫描的方法，所述方法包括： a)进行测定以定量已从所述受试者获得的至少两个样品中的泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)，所述第一样品在疑似头部损伤的约24小时内取自所述受试者，并且所述第二样品在取得所述第一样品后约3至约6小时取自所述受试者；并且 b)基于UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品是减少、增加还是保持相同，确定是否对所述受试者进行CT扫描，其中： (i)当所述第一样品中的UCH-L1水平高于UCH-L1的参考水平时进行所述CT扫描，并且其中当所述第一样品中的UCH-L1水平低于UCH-L1的参考水平时不进行所述CT扫描； (ii)当从所述第一样品中的UCH-L1水平到所述第二样品中的UCH-L1水平具有统计学上显著的增加或减少时进行所述CT扫描，并且其中当从所述第一样品中的UCH-L1水平到所述第二样品中的UCH-L1水平没有统计学上显著的增加或减少时不进行所述CT扫描；或 (iii)当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品减少或增加至少绝对量时进行所述CT扫描，并且其中当UCH-L1的水平从所述第一样品到所述第二样品没有减少或增加至少绝对量时不进行所述CT扫描。 27.根据权利要求26所述的方法，其中：所述第一时间点是所述疑似损伤后的约0至约12小时并且所述统计学上显著的增加或减少是从所述第一时间点到所述第二时间点小于约2倍；所述第一时间点是所述疑似损伤后的约0至约12小时并且所述统计学上显著的增加或减少是从所述第一时间点到所述第二时间点小于约1.81倍；所述第一时间点是所述疑似头部损伤后的约0至约12小时并且所述统计学上显著的增加是从所述第二时间点到所述第一时间点超过约0.50倍；所述第一时间点是所述疑似头部损伤后的约0至约12小时并且所述统计学上显著的增加是从所述第二时间点到所述第一时间点超过约0.55倍；或所述第一时间点是所述疑似损伤后的约0至约12小时，所述UCH-L1的参考水平为约550pg/mL之间，并且所述统计学上显著的增加是从所述第二时间点到所述第一时间点超过约0.55倍。 28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述受试者在进行所述测定之前或之后接受过CT扫描。 29.根据权利要求28所述的方法，其中基于所述CT扫描，所述受试者疑似患有创伤性脑损伤。 30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中将所述参考水平与阳性头部CT扫描相关联。 31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述参考水平(a)通过具有至少约80％至约100％之间的敏感性和至少约30％至约100％之间的特异性的测定法确定；(b)在至少约50pg/mL至约1000pg/mL之间；或(c)在至少约86pg/mL至约700pg/mL之间。 32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述样品(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约37.5％的特异性的测定法确定的；(b)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约75％的特异性的测定法确定的；(c)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有至少约96％的敏感性和至少约30％的特异性的测定法确定的；(d)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有至少约86％的敏感性和至少约35％的特异性的测定法确定的；或(e)在所述疑似头部损伤后约0小时至约12小时之间取得并且所述参考水平是通过具有约100％的敏感性和至少约32％的特异性的测定法确定的。 33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中所述样品(a)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平为约370pg/mL；(b)在所述疑似头部损伤后约0至约6小时内取得并且所述参考水平为约509pg/mL；(c)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约96pg/mL；(d)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约86pg/mL；或(e)在所述疑似头部损伤后约6小时至约12小时之间取得并且所述参考水平为约550pg/mL。 34.根据权利要求26或27所述的方法，其中将所述绝对量与阳性头部CT扫描相关联。 35.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述绝对量是通过具有至少约80％至约100％之间的敏感性和至少约30％至约100％之间的特异性的测定法确定的。 36.根据权利要求35所述的方法，其中所述样品：(a)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且所述绝对量是通过具有至少约85％的敏感性和至少约41％的特异性的测定法确定的；或(b)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且所述绝对量是通过具有至少约90％的敏感性和至少约35％的特异性的测定法确定的。 37.根据权利要求36所述的方法，其中所述样品：(a)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且所述绝对量是约25pg/mL；或(b)在所述疑似头部损伤后约0至约10小时内取得并且所述绝对量是约23pg/mL。 38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述第二样品在所述疑似头部损伤后约5小时至约16小时或约3小时至约6小时之间获自所述受试者。 39.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述第二样品在所述疑似头部损伤后约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时取自所述受试者。 40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，所述方法进一步包括对所述样品进行测定以测量或检测不是UCH-L1的一种或多种其它生物标记物的水平。 41.根据权利要求40所述的方法，其中所述测定包括： (a)测量或检测所述第一样品和所述第二样品中的一种或多种其它生物标记物的水平， (b)确定所述一种或多种其它生物标记物的水平从所述第一样品到所述第二样品的减少或增加，以及 (c)如果从所述第一样品中的所述一种或多种其它生物标记物水平到所述第二样品中的所述一种或多种其它生物标记物水平具有统计学上显著的减少或增加，则将所述受试者评估为患有轻度TBI。 42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述一种或多种其它生物标记物选自由以下组成的组：S100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、Apo脂蛋白1、Tau、C-反应蛋白(CRP)、游离脑源性神经营养因子(BDNF)、p-Tau、总BDNF、肌钙蛋白I(TnI)及其组合。 43.根据权利要求42所述的方法，其中所述一种或多种其它生物标记物是S100β、BDNF或CRP。 44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，所述方法进一步包括用针对轻度TBI的疗法治疗被评估为患有轻度TBI的受试者，并且任选地在接受所述治疗后监测所述人类受试者。 45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，所述方法进一步包括监测被评估为患有轻度TBI的人类受试者。 46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中测量所述UCH-L1的水平包括进行免疫测定法。 47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中测量所述UCH-L1的水平包括： (a)使所述样品同时或以任何顺序依次与以下接触： (1)捕获抗体，其结合UCH-L1或UCH-L1片段上的表位以形成捕获抗体-UCH-L1抗原复合物，和 (2)检测抗体，其包含可检测标记并且结合UCH-L1上未被所述捕获抗体结合的表位，以形成UCH-L1抗原-检测抗体复合物，使得形成捕获抗体-UCH-L1抗原-检测抗体复合物，以及 (b)基于通过所述捕获抗体-UCH-L1抗原-检测抗体复合物中的所述可检测标记生成的信号，测量所述样品中UCH-L1的量或浓度。 48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述样品选自由以下组成的组：全血样品、血清样品、脑脊液样品和血浆样品。 49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中在所述受试者遭受由身体摇动、导致闭合性或开放性头部创伤的外部机械力或其它力产生的钝性冲击、一次或多次跌倒、爆炸或冲击波或其它类型的钝力创伤引起的头部损伤之后获得所述样品。 50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中在所述受试者摄入或暴露于化学物质、毒素或化学物质和毒素的组合之后获得所述样品。 51.根据权利要求50所述的方法，其中所述化学物质或毒素是火、霉菌、石棉、杀虫剂、杀昆虫剂、有机溶剂、油漆、胶水、气体、有机金属、滥用药物或其一种或多种组合。 52.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述样品从罹患自身免疫疾病、代谢紊乱、脑肿瘤、缺氧、病毒、脑膜炎、脑积水或其组合的受试者获得。 53.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述方法可以在任何人类受试者上进行，而不考虑选自由以下组成的组中的因素：人类受试者的临床病状、人类受试者的实验室值、人类受试者的作为罹患轻度或中度至重度TBI的分类、人类受试者的低或高UCH-L1水平的表现，以及人类受试者可能已遭受头部损伤的任何事件的时序。 54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述样品是生物样品。 55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述样品是全血样品、血清样品或血浆样品。
所属类别：	发明专利