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原文传递免疫治疗剂的剂量确定

专利名称：	免疫治疗剂的剂量确定
摘要：	本发明涉及用于确定施用免疫治疗化合物的合适剂量的方法，在相同剂量下所述免疫治疗化合物的有效性和毒性可在个体之间存在差别，这是由于个体对象内的天然差异，例如免疫系统响应于施用这种免疫治疗化合物的反应的差异。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	德国;DE
申请人：	生物技术RNA制药有限公司
发明人：	斯特凡·约瑟夫·克里斯托弗·弗里德里希·施特勒布尔;罗曼·彼得·勒泽曼;乌尔·沙欣;薇罗妮卡·雅恩德尔;多琳·施瓦尔克-科卡拉基斯;伊夫·许泽曼;卡特林·多雷尔;罗伯特·贾布洛夫斯基
专利状态：	有效
申请日期：	2017-10-25T00:00:00+0800
发布日期：	2019-06-14T00:00:00+0800
申请号：	CN201780066349.7
公开号：	CN109891238A
代理机构：	北京集佳知识产权代理有限公司
代理人：	郑斌;尹玉峰
分类号：	G01N33/50(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	德国美因兹
主权项：	1.用于确定向个体施用的免疫治疗剂的合适剂量的方法，其包括： (a)分别使多种不同剂量的所述免疫治疗剂与所述个体的免疫反应性物质接触，以及 (b)测量由所述多种不同剂量的所述免疫治疗剂引起的至少一种免疫反应。 2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的特征在于，定性和/或定量测量至少一种免疫反应，优选定量测量至少一种免疫反应。 3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多种不同剂量的所述免疫治疗剂为两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或多于十种不同剂量。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述多种不同剂量的所述免疫治疗剂代表剂量递增，优选线性或对数剂量递增。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂是Toll样受体(TLR)激动剂，优选TLR-7或TLR-8激动剂。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂包含至少一种免疫反应性肽或蛋白质或者编码至少一种免疫反应性肽或蛋白质的核酸。 7.根据权利要求6所述的方法，其中所述核酸包含RNA。 8.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫治疗剂包含RNA和至少一种脂质。 9.根据权利要求8所述的方法，其中所述免疫治疗剂包含RNA lipoplex制剂。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述多种不同剂量包括至少一种低于所述免疫治疗剂的标准剂量范围的剂量。 11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述多种不同剂量包括至少一种位于所述免疫治疗剂的标准剂量范围内的剂量。 12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)依次进行。 13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)在步骤(a)之后2至48小时，优选在步骤(a)之后4至24小时进行。 14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述至少一种免疫反应包括产生至少一种细胞因子。 15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种细胞因子选自白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)和白介素-12p70(IL-12p70)。 16.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种细胞因子是干扰素-α(IFN-α)。 17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其是体外方法。 18.根据权利要求17所述的方法，其中所述个体的所述免疫反应性物质包含从所述个体分离的血细胞。 19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫反应性物质包含从所述个体分离的全血。 20.根据权利要求19所述的方法，其中所述全血富含来自所述个体的自体树突细胞，优选浆细胞样树突细胞(pDC)和/或单核细胞来源的未成熟树突细胞(iDC)。 21.根据权利要求18所述的方法，其中所述个体的所述免疫反应性物质基本上由外周血单核细胞(PBMC)组成或包含外周血单核细胞。 22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中这样的剂量反映了用于向所述个体施用所述免疫治疗剂的合适剂量：所述至少一种免疫反应表明对所述免疫治疗剂具有可接受治疗效果。 23.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中步骤(a)在体内进行，其特征在于，在单独的施用步骤中分别使多种不同剂量的所述免疫治疗剂与所述个体的免疫反应性物质接触，每个单独的施用步骤的特征在于，向所述个体施用一种剂量的所述免疫治疗剂。 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述单独的施用步骤随后进行并且彼此分开2至30天，例如7至28天，优选7天、14天、21天或28天，更优选7天或14天的时间间隔。 25.根据权利要求23或24所述的方法，其中在每个单独的施用步骤之后分别进行对至少一种免疫反应的测量。 26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中第一个所述单独的施用步骤的特征在于，施用低于所述免疫治疗剂的标准剂量范围的剂量的所述免疫治疗剂，并且其中在后续的所述单独的施用步骤中施用的剂量任选地高于在第一个所述单独的施用步骤中施用的剂量。 27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其还包括(c)检测至少一种副作用的存在或不存在。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种副作用是不可耐受的副作用。 29.根据权利要求27或28所述的方法，其中步骤(c)在每个单独的施用步骤之后进行。 30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中在施用所述多种不同剂量中的一种之后检测到至少一种副作用的情况下，所有后续剂量与至少一种抗毒性剂一起施用。 31.根据权利要求30所述的方法，其中在施用不与至少一种抗毒性剂一起施用的所述多种不同剂量中的一种之后检测到至少一种副作用的情况下，待随后施用的所述免疫治疗剂的下一个剂量等于或小于先前施用步骤中施用的剂量。 32.根据权利要求31所述的方法，其中紧接着所述先前施用步骤之后的后续施用步骤之后还进行一个或更多个任选地代表步骤之间的剂量递增方案的另外的施用步骤。 33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中在施用与至少一种抗毒性剂一起施用的所述多种不同剂量中的一种之后检测到至少一种副作用的情况下，待随后施用的所述免疫治疗剂的下一个剂量小于所述先前施用步骤中施用的剂量。 34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述抗毒性剂包含解热药，优选对乙酰氨基酚(醋氨酚)。 35.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，其中所述副作用选自感觉异常、疲劳、头痛、肌肉疼痛、胸部压力或胸部疼痛、战栗、温度升高或发热、耳鸣、关节疼痛、头晕、发汗、张力过低和心动过速中的一种或更多种。 36.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中在施用所述多种不同剂量中的任一种之后未检测到副作用的情况下，这样的剂量反映了用于向所述个体施用所述免疫治疗剂的合适剂量：所述至少一种免疫反应表明对所述免疫治疗剂具有可接受治疗效果。 37.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中在施用所述多种不同剂量中的任一种之后检测到至少一种副作用的情况下，这样的剂量反映了用于向所述个体施用所述免疫治疗剂的合适剂量：在后续施用步骤中与至少一种抗毒性剂一起施用，并且所述至少一种免疫反应表明对所述免疫治疗剂具有可接受治疗效果。 38.根据权利要求37所述的方法，其中在施用与至少一种抗毒性剂一起施用的所述多种不同剂量中的任一种之后没有检测到副作用的情况下，所述至少一种免疫反应提供可接受治疗效果的最强指示的剂量是用于向所述个体施用所述免疫治疗剂的合适剂量。 39.根据权利要求37所述的方法，其中在施用与至少一种抗毒性剂一起施用的所述多种不同剂量中的任一种之后检测到至少一种副作用的情况下，未检测到所述副作用或副作用最不严重或在其他方面根据疾病的严重程度被认为是可接受的最高剂量是用于向所述个体施用所述免疫治疗剂的合适剂量。 40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述合适剂量用于与至少一种抗毒性剂一起施用。 41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述个体是人对象。 42.用合适剂量的免疫治疗剂治疗个体的方法，其包括： (a)分别使多种不同剂量的所述免疫治疗剂与所述个体的免疫反应性物质接触， (b)测量由所述多种不同剂量的所述免疫治疗剂引起的至少一种免疫反应，其中这样的剂量反映了用于向所述个体施用的合适剂量：所述至少一种免疫反应表明对所述免疫治疗剂具有可接受治疗效果，以及 (c)以所述合适剂量向所述个体施用所述免疫治疗剂。 43.用合适剂量的免疫治疗剂治疗个体的方法，其包括向所述个体施用根据权利要求1至41中任一项所述的方法已确定为合适的剂量的所述免疫治疗剂。 44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述合适剂量的免疫治疗剂与至少一种抗毒性剂一起施用。 45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂是编码一种或更多种新表位的核酸。 46.根据权利要求45所述的方法，其中所述核酸是单链RNA。
所属类别：	发明专利