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原文传递生物标志物

专利名称：	生物标志物
摘要：	本发明涉及使用生物标志物对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的进展进行诊断、预测或监测或分阶段的方法。本发明还涉及确定NAFLD严重性的评分方法，以及治疗NAFLD的方法。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	英国;GB
申请人：	牛津大学创新有限公司
发明人：	贝文·甘加达兰;阿比纳夫·库马尔;雷蒙德·A·德韦克;妮科尔·齐兹曼;马克·瑟斯;杰瑞米·弗朗西斯·拉尔斯·科博德
专利状态：	有效
申请日期：	2017-08-23T00:00:00+0800
发布日期：	2019-08-02T00:00:00+0800
申请号：	CN201780065604.6
公开号：	CN110088627A
代理机构：	北京同立钧成知识产权代理有限公司
代理人：	彭雪瑞;臧建明
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	英国牛津
主权项：	1.一种对个体非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的进展进行诊断、预测或监测或分阶段的方法，所述方法包括检测和定量从所述个体获得的生物样品中的一个或多个生物标志物，其中所述一个或多个生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2、载脂蛋白D、激肽原-1、载脂蛋白M、血小板反应蛋白-1、IgG Fc结合蛋白、胱抑素-c、α-1-酸糖蛋白2和富含亮氨酸的α-2-糖蛋白，从而对NAFLD的进展进行诊断、预测或监测或分阶段。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括对NAFLD的进展进行分阶段，其中NAFLD分阶段为非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化。 3.根据权利要求2所述的方法，其中所述NAFLD分阶段为非酒精性脂肪肝。 4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2和载脂蛋白D。 5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2和载脂蛋白D。 6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是载脂蛋白F。 7.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物是载脂蛋白F的165至326氨基酸。 8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是脂多糖结合蛋白。 9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是纤维胶凝蛋白-2。 10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是载脂蛋白D。 11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中两个或多个、三个或多个，或者四个或多个生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2，载脂蛋白D、激肽原-1、载脂蛋白M、血小板反应蛋白-1、IgG Fc结合蛋白、胱抑素-c、α-1-酸糖蛋白2和富含亮氨酸的α-2-糖蛋白。 12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括检测和定量所述生物标志物载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2、载脂蛋白D中的两个、三个或全部四个。 13.根据权利要求5-10和12中任一项所述的方法，还包括检测和定量选自α-1-酸糖蛋白2和血小板反应蛋白-1的一个或多个生物标志物。 14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括检测和定量生物标志物脂连蛋白。 15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括检测和定量生物标志物载脂蛋白F和选自脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2、脂连蛋白、载脂蛋白D，α-1酸糖蛋白2和血小板反应蛋白-1的一个或多个生物标志物。 16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与对照样品或参照样品/水平相比，载脂蛋白F的水平降低表明随着NAFLD进展至各阶段，NAFLD的严重性增加；与对照样品或参照样品/水平相比，纤维胶凝蛋白-2的水平降低表明NAFLD的严重性增加；与对照样品或参照样品/水平相比，载脂蛋白D的水平降低表明NAFLD的严重性增加；和/或与对照样品或参照样品/水平相比，脂多糖结合蛋白的水平增加表明NAFLD的严重性增加。 17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括检测和定量生物标志物角蛋白I型细胞骨架18和可选地其在397/398氨基酸之间的裂解物。 18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品是血液、血清或血浆。 19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已经被诊断患有NAFLD。 20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用质谱法分析所述样品。 21.根据权利要求20所述的方法，其中所述质谱法是平行反应监测(PRM)、选择反应监测(SRM)、多反应监测(MRM)或MRM-立方(MRM3)中的多阶段片段化。 22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述质谱法检测衍生自一个或多个生物标志物的肽，所述生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2、脂连蛋白、载脂蛋白D、激肽原-1、载脂蛋白M、血小板反应蛋白-1、IgG Fc结合蛋白、胱抑素-c、α-1-酸糖蛋白2、富含亮氨酸的α-2-糖蛋白和角蛋白I型细胞骨架18。 23.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中使用免疫测定法分析所述样品。 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述免疫测定法是ELISA、放射免疫测定法、蛋白质点印迹、蛋白质免疫印迹、比浊法或浊度测定法。 25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括检测和定量蛋白质的裂解产物，所述蛋白质的裂解产物选自激肽原-1、角蛋白I型细胞骨架18和血管紧张素原。 26.一种用于确定NAFLD严重性的评分方法，所述方法包括检测和定量从所述个体获得的生物样品中的一个或多个生物标志物，其中所述一个或多个生物标志物选自载脂蛋白F、脂多糖结合蛋白、纤维胶凝蛋白-2、载脂蛋白D、激肽原-1、载脂蛋白M、血小板反应蛋白-1、IgG Fc结合蛋白、胱抑素-c、α-1-酸糖蛋白2和富含亮氨酸的α-2-糖蛋白，其中将生物标志物的水平与对照样品或参照样品/水平进行比较以得出分数。 27.一种治疗NAFLD的方法，所述方法包括通过前述权利要求中任一项所述的方法诊断个体的NAFLD，和对所述个体施用药剂或实施对治疗NAFLD有效的治疗方案。
所属类别：	发明专利