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原文传递 proADM作为指示不良事件的标志物

专利名称：	proADM作为指示不良事件的标志物
摘要：	本发明涉及受试者的不良事件，特别是死亡的诊断、预后、风险评估和/或风险分层。本发明涉及一种方法，该方法包括测定所述受试者样品中的肾上腺髓质素原(proADM)水平，并且其中所述proADM水平指示所述受试者的所述不良事件，其中将所述proADM水平与proADM参考水平进行比较；并且其中基于该比较鉴定所述受试者的所述不良事件。本发明还涉及用于实施本发明方法的试剂盒。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	德国;DE
申请人：	B.R.A.H.M.S 有限公司
发明人：	达赖厄斯·卡梅伦·威尔逊;热苏斯·贝尔梅霍;大卫·安达卢斯;多洛雷斯·卡尔沃
专利状态：	有效
申请日期：	2018-02-01T00:00:00+0800
发布日期：	2019-11-08T00:00:00+0800
申请号：	CN201880017827.X
公开号：	CN110431425A
代理机构：	中原信达知识产权代理有限责任公司
代理人：	金海霞;刘慧
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	德国亨尼希斯多夫
主权项：	1.用于受试者的不良事件的诊断、预后、风险评估和/或风险分层的方法，其中所述方法包括测定所述受试者样品中的肾上腺髓质素原(proADM)水平，并且其中所述proADM水平指示所述受试者的所述不良事件，其中将所述proADM水平与proADM的参考水平进行比较；和其中基于所述比较鉴定所述受试者的所述不良事件 (a)其中proADM的参考水平为约0.7nmol/L至约2.0nmol/L，或 (b)其中 (i)对于症状相当于序贯器官衰竭评估(SOFA)评分≤6的受试者，proADM的参考水平为约1.8nmol/L； (ii)对于症状相当于SOFA评分为7-12的受试者，proADM的参考水平为约3.2nmol/L；或 (iii)对于症状相当于SOFA评分≥13的受试者，proADM的参考水平为约5.5nmol/L。 2.根据权利要求1(a)所述的方法，其中与所述proADM的所述参考水平相比，所述受试者的所述proADM的水平降低或水平较低或水平相同表明未发生不良事件，优选在约28天内未发生；或其中与proADM的参考水平相比，proADM水平的增加或proADM水平较高指示所述受试者的所述不良事件，其中优选地所述不良事件在约28天内发生。 3.根据权利要求1(a)或2中任一项所述的方法，其中proADM的参考水平为约0.8nmol/L至约1.9nmol/L。 4.根据权利要求1(a)、2或3中任一项所述的方法，其中所述不良事件是死亡。 5.根据权利要求4所述的方法，其中高于约0.9nmol/L、优选高于约1.9nmol/L、更优选高于约2.0nmol/L的proADM水平指示受试者在约28天内不存活。 6.根据权利要求1(a)或2中任一项所述的方法，其中低于约1.0nmol/L、优选低于约0.9nmol/L、最优选低于约0.88nmol/L的proADM水平指示受试者在约28天内存活。 7.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中进一步确定所述受试者的序贯器官衰竭评估评分(SOFA评分)。 8.根据权利要求1(b)所述的方法，其中与proADM的参考水平约1.8nmol/L相比，所述受试者的proADM水平的降低或相同水平和所述受试者的SOFA评分≤6表明所述不良事件未发生；与proADM的参考水平约3.2nmol/L相比，所述受试者的proADM水平的降低或相同水平和所述受试者的SOFA评分7至12表明所述不良事件未发生；或者与proADM的参考水平约5.6nmol/L相比，所述受试者的proADM水平的降低或相同水平和所述受试者的SOFA评分≥13表明所述不良事件未发生；和其中优选地所述不良事件在约28天内未发生。 9.根据权利要求1(b)所述的方法，其中所述受试者的proADM水平与约1.8nmol/L的proADM的参考水平相比的提高并且所述受试者的SOFA评分≤6表示所述受试者的所述不良事件；所述受试者的proADM水平与约3.2nmol/L的proADM的参考水平相比的提高并且所述受试者的SOFA评分为7-12表示所述受试者的所述不良事件；或所述受试者的proADM水平与约5.6nmol/L的proADM的参考水平相比的提高并且所述受试者的SOFA评分≥13表示所述受试者的所述不良事件，其中优选地所述不良事件在约28天内发生。 10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中基于所述受试者的proADM水平增加所述受试者的SOFA评分，并且其中所述改变的SOFA评分指示所述不良事件。 11.根据权利要求10所述的方法，其中如果受试者具有高于约1.8nmol/L的proADM水平，则受试者的改变的SOFA评分增加1。 12.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述proADM的水平的增加为所述proADM的参考水平的约两倍高。 13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述proADM是中区肾上腺髓质素原(MR-proADM)或成熟ADM。 14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述proADM水平指示所述受试者在28天内发生的所述不良事件，优选地死亡。 15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述受试者的至少一种标志物和/或参数，所述标志物和/或参数选自至少一种组蛋白的水平、所述样品中降钙素原(PCT)的水平、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、快速SOFA(qSOFA)评分、所述受试者的急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)评分、所述受试者的肺炎严重程度指数(PSI)评分和所述受试者的CURB-65评分。 16.根据权利要求15所述的方法，其中在所述受试者入院约12小时期间确定所述标志物或参数的水平。 17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在所述受试者入院约12小时期间确定proADM的水平。 18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法包括确定所述受试者的所述proADM水平和SOFA评分。 19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有疾病或医学病症。 20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者是重症患者，优选地其中所述受试者被送入重症监护室或急诊室，优选地所述受试者被送入重症监护室。 21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有疾病或医学病症，并且其中所述疾病或医学病症选自呼吸系统疾病、尿路感染、与感染性和非感染性病因相关的炎症反应、全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症、严重脓毒症、脓毒症性休克、器官衰竭、心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、肝病、肾病、免疫减弱、病毒感染、真菌感染、细菌感染、革兰氏阴性细菌感染、革兰氏阳性细菌感染和免疫抑制。 22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脓毒症。 23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者是免疫抑制的受试者，例如患有人免疫缺陷病毒(HIV)的受试者、接受放射疗法的受试者和/或接受免疫抑制药物的受试者。 24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述样品是体液、血液、血浆、血清或尿液。 25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使用选自以下的方法确定所述proADM的水平：质谱(MS)、发光免疫测定(LIA)、放射免疫测定(RIA)、化学发光和荧光免疫测定、酶免疫测定(EIA)、酶联免疫测定(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速测试形式或稀有穴合物测定。 26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法是免疫测定，且其中在均相或多相中进行测定。 27.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法是免疫测定，包括以下步骤： a)将样品与以下接触 (i)对proADM的第一表位特异性的第一抗体或其抗原结合片段或衍生物，和 (ii)对所述proADM的第二表位特异性的第二抗体或其抗原结合片段或衍生物；和 b)检测所述第一和第二抗体或其抗原结合片段或衍生物与所述proADM的结合。 28.根据权利要求27所述的方法，其中第一或第二抗体之一被标记，而另一抗体与固相结合或能够选择性地结合固相。 29.根据权利要求27或28所述的方法，其中第一抗体和第二抗体分散在液体反应混合物中存在，并且其中作为基于荧光或化学发光消光或扩增的标记系统的一部分的第一标记组分与第一抗体结合，和所述标记系统的第二标记组分与第二抗体结合，使得在两种抗体与待检测的所述proADM结合后，产生了允许在测量溶液中检测所得夹心复合物的可测量信号。 30.根据权利要求29所述的方法，其中所述标记系统包含与荧光或化学发光染料，特别是花青类型组合的稀土穴合物或螯合物。 31.一种用于执行根据权利要求1至30中任一项所述的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于确定所述受试者的所述样品中所述proADM水平的检测试剂，和包括所述proADM参考水平的参考数据，并且其中与所述proADM参考水平相比，所述受试者的所述样品中proADM水平的增加指示所述受试者的不良事件。 32.一种用于执行根据权利要求1至30中任一项所述的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于测定所述受试者的所述样品中所述proADM水平的检测试剂，和包括所述proADM参考水平的参考数据，并且其中与所述proADM参考水平相比，所述受试者的所述样品中proADM水平的降低或类似的proADM水平表明所述受试者的不良事件在约28天内未发生。 33.根据权利要求31或32所述的试剂盒在权利要求1至27中任一项所述的方法中的用途。 34.根据权利要求31或32所述的试剂盒用于受试者的不良事件的诊断、预后、风险评估和/或危险分层的用途，其中在所述受试者的所述样品中测定所述proADM水平，其中将所述proADM水平与所述proADM参考水平进行比较，和其中基于所述样品中测定的所述proADM水平与所述proADM参考水平的比较来鉴定所述受试者的所述不良事件。 35.试剂盒用于受试者的不良事件的诊断、预后、风险评估和/或危险分层的用途，其中所述试剂盒包含用于测定受试者样品中proADM水平的检测试剂，和其中所述proADM水平指示所述受试者的所述不良事件。 36.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述比较在计算机系统中进行。 37.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中确定的proADM值用于计算指示受试者中不良事件的所述诊断、预后、风险评估和/或风险分层的评分。 38.根据权利要求37所述的方法，其中另外地，所述受试者的至少一种另外的标志物和/或参数用于计算所述评分。 39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的至少一种另外的标志物和/或参数选自至少一种组蛋白的水平、所述样品中降钙素原(PCT)的水平、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、快速SOFA(qSOFA)评分、所述受试者的急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分、所述受试者的肺炎严重程度指数(PSI)评分和所述受试者的CURB-65评分。
所属类别：	发明专利