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原文传递基于β2-糖蛋白1水平的用巴维昔单抗治疗癌症的方法和其测定

专利名称：	基于β2-糖蛋白1水平的用巴维昔单抗治疗癌症的方法和其测定
摘要：	公开使用巴维昔单抗和巴维昔单抗组合疗法的用于鉴别和治疗可用PS靶向抗体治疗的患者，特别是用于鉴别和治疗癌症患者的出人意料的新型方法和试剂盒。所述方法和试剂盒是基于以下出人意料的发现：限定范围的治疗前血液浓度的β2‑糖蛋白1(β2GPI)，特别是功能性β2GPI充当准确预测患者具有较好治疗结果的指示物。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	鼎航医药股份有限公司
发明人：	M.唐;J.S.沙恩;S.W.金;C.张;M.A.布朗
专利状态：	有效
申请日期：	2017-09-26T00:00:00+0800
发布日期：	2019-06-07T00:00:00+0800
申请号：	CN201780058161.8
公开号：	CN109863402A
代理机构：	北京市柳沈律师事务所
代理人：	张晓飞;易方方
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国马萨诸塞州
主权项：	1.一种巴维昔单抗，其用于治疗患者中的癌症的方法中，其中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)在来自所述患者的血液样品中以等于或大于200μg/ml的浓度存在；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；其中巴维昔单抗是第一抗癌剂，并且其中所述方法还包含给予至少第二抗癌剂。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含： (a)鉴别来自所述患者的血液样品中所述功能性β2GPI的浓度；和 (b)如果功能性β2GPI的所述血液浓度等于或大于200μg/ml，那么向所述患者给予巴维昔单抗和至少第二抗癌剂。 3.根据权利要求1或2所述的巴维昔单抗，其中所述患者患有卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食道癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌或肺癌。 4.根据权利要求1或2所述的巴维昔单抗，其中所述患者患有胰腺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)。 5.根据权利要求1到4中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述至少第二抗癌剂是化疗剂或免疫检查点抗体。 6.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述化疗剂为索拉非尼(sorafenib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡铂、吉西他滨(gemcitabine)或多西他赛(docetaxel)。 7.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述免疫检查点抗体是与CTLA-4、PD-1或PD-L1结合的阻断抗体。 8.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述免疫检查点抗体是曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)或阿特珠单抗(atezolizumab)。 9.根据权利要求1到8中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述方法还包含给予第三抗癌剂。 10.根据权利要求1到9中任一项所述的巴维昔单抗，其中功能性β2GPI的血液浓度在200μg/ml和290μg/ml之间。 11.根据权利要求1到10中任一项所述的巴维昔单抗，其中在包含以下的测定中测量所述功能性β2GPI： (a)用磷脂酰丝氨酸(PS)涂布ELISA板以制备经PS涂布的ELISA板； (b)在有效允许所述血液样品中的β2GPI与所述巴维昔单抗和所述经PS涂布的ELISA板结合的条件下，将巴维昔单抗和所述血液样品添加到所述经PS涂布的ELISA板；和 (c)检测巴维昔单抗和β2GPI与所述经PS涂布的ELISA板的结合，从而测量所述血液样品中的所述功能性β2GPI。 12.根据权利要求1到11中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述血液样品是血浆样品。 13.根据权利要求1到11中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述血液样品是血清样品。 14.一种诊断可用第一抗癌剂和至少第二抗癌剂治疗的癌症患者的方法，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗，其中所述方法包含测量功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)在来自所述患者的血液样品中的浓度，其中如果所述功能性β2GPI的血液浓度等于或大于200μg/ml，那么确定所述患者可用巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂治疗；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合。 15.根据权利要求14所述的方法，其中所述患者可用所述第一和至少第二和第三抗癌剂治疗。 16.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含向所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗；其中所述患者的功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml；并且其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合。 17.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含： (a)测量由所述患者获得的治疗前血液样品中的功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；和 (b)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗。 18.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含： (a)由所述患者获得治疗前血液样品； (b)测量所述治疗前血液样品中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；和 (c)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗。 19.一种鉴别可用第一和至少第二抗癌剂治疗的人类癌症患者的方法，其中所述第一种抗癌剂是巴维昔单抗，并且治疗所述患者包含： (a)测量由所述患者获得的治疗前血液样品中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合； (b)当所述治疗前血液样品中功能性β2GPI的浓度等于或大于200μg/ml时，将所述患者鉴别为可用巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂治疗；和 (c)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂。 20.一种鉴别可用第一和至少第二抗癌剂治疗的人类癌症患者的方法，其中所述第一种抗癌剂是巴维昔单抗，并且治疗所述患者包含： (a)由所述患者获得治疗前血液样品； (b)测量所述治疗前血液样品中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合； (c)当所述治疗前血液样品中功能性β2GPI的浓度等于或大于200μg/ml时，将患者鉴别为可用巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂治疗；和 (d)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂。 21.根据权利要求16到0中任一项所述的方法，其中以3mg/kg的量向所述患者给予所述巴维昔单抗。 22.根据权利要求16到21中任一项所述的方法，其还包含向所述患者给予至少第二和第三抗癌剂。 23.根据权利要求14到22中任一项所述的方法，其中所述患者患有卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食道癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌或肺癌。 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者患有胰腺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)。 25.根据权利要求24所述的方法，其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)是非鳞状非小细胞肺癌。 26.根据权利要求14到25中任一项所述的方法，其中所述至少第二抗癌剂是化疗剂或免疫检查点抗体。 27.根据权利要求26所述的方法，其中所述化疗剂为索拉非尼、太平洋紫杉醇、卡铂、吉西他滨或多西他赛。 28.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫检查点抗体是与CTLA-4、PD-1或PD-L1结合的阻断抗体。 29.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫检查点抗体是曲美木单抗、纳武单抗、派姆单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。 30.根据权利要求14或15所述的方法，其中如果功能性β2GPI的血液浓度在200μg/ml和290μg/ml之间，那么所述患者被确定为可用巴维昔单抗和至少第二抗癌剂治疗。 31.根据权利要求16到29中任一项所述的方法，其中所述患者具有在200μg/ml与290μg/ml之间的功能性β2GPI的治疗前血液浓度。 32.根据权利要求14、15或17到31中任一项所述的方法，其中所述血液样品是血浆样品。 33.根据权利要求14、15或17到31中任一项所述的方法，其中所述血液样品是血清样品。 34.根据权利要求14、15或17到33中任一项所述的方法，其中在包含以下的测定中测量所述功能性β2GPI： (a)用磷脂酰丝氨酸(PS)涂布ELISA板以制备经PS涂布的ELISA板； (b)在有效允许所述血液样品中的β2GPI与所述巴维昔单抗和所述经PS涂布的ELISA板结合的条件下，将巴维昔单抗和所述血液样品添加到所述经PS涂布的ELISA板；和 (c)检测巴维昔单抗和β2GPI与所述经PS涂布的ELISA板的结合，从而测量所述血液样品中的所述功能性β2GPI。 35.一种测量功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的方法，其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合，所述方法包括： (a)用磷脂酰丝氨酸(PS)涂布ELISA板以制备经PS涂布的ELISA板； (b)在有效允许所述样品中的β2GPI与所述巴维昔单抗和所述经PS涂布的ELISA板结合的条件下，将巴维昔单抗和疑似含有β2GPI的生物样品添加到所述经PS涂布的ELISA板；和 (c)检测巴维昔单抗和β2GPI与所述经PS涂布的ELISA板的结合，从而测量所述样品中的所述功能性β2GPI。 36.根据权利要求0所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。 37.根据权利要求34或36所述的方法，其中所述血样是血浆样品。 38.根据权利要求34或36所述的方法，其中所述血样是血清样品。 39.根据权利要求34到38中任一项所述的方法，其中所述巴维昔单抗附接于产生可检测信号的可检测剂，并且其中通过检测和测量所述可检测信号来检测和测量巴维昔单抗和β2GPI与所述经PS涂布的ELISA板的结合。 40.根据权利要求34到39中任一项所述的方法，其中在添加含有β2GPI的所述样品之前将所述巴维昔单抗添加到所述经PS涂布的ELISA板。
所属类别：	发明专利