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原文传递用于使用多维分析检测异常细胞的系统、方法和制品

专利名称：	用于使用多维分析检测异常细胞的系统、方法和制品
摘要：	使用流式细胞术表征正常细胞组。定义n维空间中的集群组的质心和半径，该n维空间对应于正常细胞组中细胞谱系的正常成熟。使用流式细胞术表征细胞测试组，并将该表征与该定义的集群组进行比较。支持向量机(SVM)子程序用于通过生成多维边界定义来鉴定感兴趣的参考群体。这些边界定义可用于鉴定用于定义或细化质心线或定义正常集群组的半径或半径的参考群体，并用于表征和比较测试细胞组与该定义的正常集群组。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	血液学有限公司
发明人：	迈克尔·R·洛肯;安德鲁·P·沃伊特
专利状态：	有效
申请日期：	2017-09-19T00:00:00+0800
发布日期：	2019-07-16T00:00:00+0800
申请号：	CN201780071450.1
公开号：	CN110023759A
代理机构：	北京鸿德海业知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：	王再芊
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国华盛顿州
主权项：	1.一种诊断n维空间中的生物细胞测试组中的癌症的方法，其包括：使用第一方案使正常生物细胞组中每个细胞暴露于四种或更多种试剂中的多种；使用第二方案测量该正常生物细胞组中每个细胞的对应多个荧光强度；至少部分地基于在该正常生物细胞组中测量的细胞的多个荧光强度，将该正常生物细胞组中每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成正常点组；使用支持向量机在该正常点组中定义一个或多个参考群体；通过至少部分地基于所定义的一个或多个参考群体定义质心线和半径来定义该n维空间中的参考集群组，其中该参考集群组中的每个集群对应于细胞谱系内的成熟水平；使用该第一方案使生物细胞测试组中的每个细胞暴露于多种试剂；使用该第二方案测量该生物细胞测试组中每个细胞的对应多个荧光强度；至少部分地基于在该生物细胞测试组中测量的细胞的多个荧光强度，将该生物细胞测试组中每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成测试点组；并且将该测试点组与参考集群组进行比较。 2.一种诊断n维空间中的生物细胞测试组中的癌症的方法，其包括：使用第一方案使正常生物细胞组中每个细胞暴露于四种或更多种试剂中的多种；使用第二方案测量该正常生物细胞组中每个细胞的对应多个荧光强度；至少部分地基于在该正常生物细胞组中测量的细胞的多个荧光强度，将该正常生物细胞组中每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成正常点组；通过基于该n维空间中该正常点组的映射定义质心线和半径来定义该n维空间中的参考集群组，其中该参考集群组中的每个集群对应于细胞谱系内的成熟水平；使用该第一方案使生物细胞测试组中的每个细胞暴露于多种试剂；使用该第二方案测量该生物细胞测试组中每个细胞的对应多个荧光强度；至少部分地基于在该生物细胞测试组中测量的细胞的多个荧光强度，将该生物细胞测试组中每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成测试点组；并且将该测试点组与参考集群组进行比较，其中该参考集群组的定义和将该测试点组与该定义的参考集群组进行比较中的至少一个包括使用支持向量机在该n维空间中定义一个或多个多维边界。 3.一种表征n维空间中的生物细胞测试组的方法，其包括：使用第一方案将正常生物细胞组中的每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成正常点组；基于该n维空间中该正常点组的映射，为该n维空间中的参考集群组定义质心线和半径，其中集群对应于细胞谱系内的成熟水平；使用该第一方案将生物细胞测试组中的每个细胞映射到该n维空间中的对应点，这些对应点形成测试点组；将该测试点组与参考集群组进行比较，其中该参考集群组的质心线和半径的定义和将该测试点组与该参考集群组进行比较中的至少一个包括使用支持向量机在该n维空间中定义一个或多个多维边界；并且基于该测试点组与该参考集群组的比较来诊断癌症。 4.一种表征生物细胞测试组的方法，其包括：使用定义的方案将该生物细胞测试组中的每个细胞映射到n维空间中的对应点，这些对应点形成测试点组；并且将该测试点组与该n维空间中定义的参考集群组进行比较，其中该定义的参考集群组中的集群对应于细胞谱系内的成熟水平，并且集群由质心线和半径定义，其中该比较包括基于使用支持向量机在该n维空间中定义的一个或多个多维边界，在该测试点组中调整和分类点中的至少一个。 5.一种表征n维空间中的正常细胞谱系的方法，其包括：使用第一方案使正常生物细胞组中每个细胞暴露于多种试剂；使用第二方案测量该正常生物细胞组中每个暴露细胞的对应多个特征；至少部分地基于在该正常生物细胞组中测量的细胞的多个特征，将该正常生物细胞组中每个细胞映射到n维空间中的对应点，其中这些对应点形成正常点组；并且基于该n维空间中的该正常点组的该映射来定义集群组的质心线和半径，其中每个集群对应于该正常细胞谱系内的成熟水平，并且该质心线和该半径中的至少一个的定义基于使用支持向量机在该n维空间中定义多维边界。 6.一种方法，其包括：将测试点组与由质心线和半径定义的n维空间中的正常集群组进行比较，该测试点组表示使用定义的方案将生物细胞测试组中的每个细胞映射到该n维空间中的对应点，其中使用支持向量机基于在该n维空间中定义的一个或多个n维边界确定该质心线和半径中的至少一个；并且基于该比较生成数字图像。 7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一种方案包括：使细胞暴露于四种试剂；并且使用流式细胞术测量该细胞的四种水平的荧光强度和光散射。 8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中方案包括用CD10的标记物、CD19的标记物、CD20的标记物和CD45的标记物染色细胞。 9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中方案包括用FSC的标记物、SSC的标记物、CD20(FITC)的标记物、CD10(PE)的标记物、CD45的标记物和CD19的标记物染色细胞。 10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中方案包括用FSC的标记物、SSC的标记物、CD22(FITC)的标记物、CD34(PE)的标记物、CD45的标记物和CD19的标记物染色细胞。 11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中正常生物细胞组是正常生物细胞样品的子组。 12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中正常生物细胞组包括多个子组，并且每个子组包括选自从个体抽取的样品的细胞组。 13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括在笛卡尔坐标显示中表示该n维空间中的该定义的参考集群组。 14.如权利要求13所述的方法，其中颜色用于表示另外的维度。 15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该n维空间中的该参考集群组对应于细胞谱系内不同的成熟阶段。 16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该质心线包括多个分支。 17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该参考集群组包含由该质心线和半径定义的该n维空间中的超椭球体组。 18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：训练该支持向量机以在该n维空间中生成多维边界，从而鉴定感兴趣的细胞的参考群体。 19.如权利要求18所述的方法，其包括：确定正常患者数据组的归一化向量；并且在训练该支持向量机之前，基于该确定的归一化向量来调整该正常患者数据组。 20.如权利要求19所述的方法，其中使用淋巴细胞参考群体定义归一化向量，并且感兴趣的参考群体是单核细胞群体。 21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：评估该多维边界；并且基于该评估选择性地调整该多维边界。 22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：基于使用支持向量机生成的该n维空间中的多维边界，对测试细胞组中的细胞进行分类。 23.如权利要求22所述的方法，其中将用于对该测试细胞组中的细胞进行分类的该n维空间中的该多维边界用于定义该质心线。 24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该n维空间中的该多维边界用于定义该半径。 25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：过滤测试细胞组的分类细胞。 26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：确定使用支持向量机鉴定的患者感兴趣群体的平均参考强度。 27.如权利要求26所述的方法，其中该患者是正常患者和测试患者中的一名。 28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：确定使用利用支持向量机生成的多维边界鉴定的正常患者组的感兴趣群体的相应平均参考强度；并且基于该确定的平均参考强度确定标准参考平均值。 29.如权利要求28所述的方法，其包括：基于该确定的标准参考平均值确定半径。 30.如前述权利要求中任一所述的方法，其包括：确定测试患者数据组的参考群体的归一化向量；并且在将该测试患者数据组与该参考集群组进行比较之前，基于该确定的归一化向量调整该测试患者数据组。 31.如前述权利要求中任一所述的方法，其包括：确定测试患者数据组的归一化向量；并且在将该测试患者数据组与该参考集群组进行比较之前，基于该确定的归一化向量调整该测试患者数据组。 32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：对于对应于参考群体的每个正常患者数据组的每个数据点，确定该相应数据点与该质心线之间的切向交叉点；对于对应于参考群体的每个正常患者数据组的每个数据点，确定该数据点与该质心线上的该相应切向交叉点之间的单维距离；对于组合的正常患者参考群体数据组，确定每个集群的各个参数值的标准偏差；基于每个集群的该确定的标准偏差，对针对每个正常患者数据组确定的该单维距离进行z得分变换，从而生成每个数据点的缩放位置；确定每个数据点的该缩放位置与相应的切向交叉点之间的多维欧几里德距离；并且确定每个集群的该多维欧几里得距离的平均值和标准偏差。 33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：生成一个或多个浮点阵列。 34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：生成具有对应于细胞或数据点的一个或多个参数的分量的向量。 35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：生成具有对应于参考群体的参数的分量的向量。 36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：对于对应于参考群体的每个正常患者数据组的每个数据点，确定该相应数据点与该质心线之间的切向交叉点；对于对应于参考群体的每个正常患者数据组的每个数据点，确定该数据点与该质心线上的该相应切向交叉点之间的单维距离；基于为每个集群确定的正常半径，对针对每个正常患者数据组确定的该单维距离进行z得分变换；确定每个数据点的该缩放位置与相应的切向交叉点之间的多维欧几里德距离；对于每个正常患者数据组的每个集群，确定该集群的数据点与该质心线之间的相应平均欧几里德距离；对于每个正常患者数据组，确定该正常患者数据组的这些集群中的相应细胞频率；基于该确定的相应平均欧几里德距离确定组合的正常患者数据组的每个集群中的数据点的平均值和标准偏差；并且基于该确定的细胞的相应分布确定组合的正常患者数据组的每个集群中的细胞的平均分布。 37.如权利要求36所述的方法，其中确定正常患者数据组的集群中的细胞的频率包括确定该正常数据组中被分类为处于该集群中的细胞的百分比。 38.如权利要求36所述的方法，其包括确定该正常半径。 39.如权利要求36所述的方法，其包括检索该正常半径。 40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：对于对应于参考群体的测试患者数据组的每个数据点，确定该相应数据点与该质心线之间的切向交叉点；对于对应于参考群体的该测试患者数据组的每个数据点，确定该数据点与该质心线上的该相应切向交叉点之间的单维距离；基于为每个集群确定的正常半径，对针对该测试患者数据组确定的该单维距离进行z得分变换；确定每个数据点的该缩放位置与相应的切向交叉点之间的多维欧几里德距离；对于该测试患者数据组的每个集群，确定该集群的数据点与该质心线之间的相应平均欧几里德距离；确定该测试患者数据组的集群中的细胞的相应分布；并且生成指示以下中的至少一个的图像：每个集群到该质心线的正常距离的范围；细胞到每个集群的预期分布；测试患者数据组的数据点与该质心线的距离；和设置为该正常患者数据组的集群中的细胞频率分布的该测试患者数据组的集群中的细胞频率分布。 41.如权利要求40所述的方法，其中确定该测试患者数据组的集群中的细胞分布包括确定该测试患者数据组中被分类为处于该集群中的细胞的百分比。 42.如权利要求40所述的方法，其包括确定该正常半径。 43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：对于对应于参考群体的测试患者数据组的每个数据点，确定该相应数据点与该质心线之间的切向交叉点；对于对应于参考群体的该测试患者数据组的每个数据点，确定该数据点与该质心线上的该相应切向交叉点之间的单维距离；基于为每个集群确定的正常半径，对针对该测试患者数据组确定的该单维距离进行z得分变换；确定每个数据点的该缩放位置与相应的切向交叉点之间的多维欧几里德距离；确定半径的过滤分量；基于该确定的过滤分量鉴定待包括在代表该测试患者数据组的数字图像中的数据点；并且基于这些鉴定的数据点生成代表该测试患者数据组的图像。 44.如权利要求43所述的方法，其包括：通过减法向量缩放该确定的过滤分量；并且基于该缩放的过滤分量鉴定待包括在该数字图像中的数据点。 45.如权利要求44所述的方法，其包括：从这些鉴定的数据点排除该测试患者数据组中具有小于该缩放的过滤分量的值的数据点。 46.一种计算机可读介质，其存储用于使诊断系统通过进行如前述权利要求中任一项所述的方法来促进检测生物细胞测试组中癌细胞的指令。 47.一种诊断系统，其包括：一个或多个存储器；以及耦合到该一个或多个存储器的数字信号处理电路，其中该数字信号处理电路在操作中实现如权利要求1至45中任一项所述的方法。 48.一种用于诊断测试细胞组的系统，该系统包括：用于定义对应于正常细胞谱系的正常集群组的装置；和用于将该测试细胞组与该定义的正常集群组进行比较的装置，其中用于定义的装置和用于比较的装置中的至少一个使用利用支持向量机生成的多维边界鉴定参考群体。 49.如权利要求48所述的系统，其包括：用于基于该测试细胞组与该定义的正常集群组的比较来生成数字图像的装置；和用于生成该数字图像的显示的装置。 50.如权利要求49所述的系统，其中用于生成该数字图像的该显示的装置包括打印机。
所属类别：	发明专利