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原文传递一种厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法

专利名称：	一种厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法
摘要：	本申请涉及一种厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，涉及有机杂质检测技术领域，包括选取2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯和2‑氰基‑4'‑二溴甲基联苯的对照品，制备对照品溶液；分别选取厄贝沙坦样品和厄贝沙坦中间体样品，制备样品待测液；将对照品溶液和待测液分别进行液质联用检测并建立标准曲线，再根据标准曲线计算2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯和2‑氰基‑4'‑二溴甲基联苯的含量，并判断2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯和2‑氰基‑4'‑二溴甲基联苯的含量是否在标准限度范围内。本申请中液相色谱的定量限和检测限更低，能够进一步精确检测厄贝沙坦及厄贝沙坦中间体中2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯和2‑氰基‑4'‑二溴甲基联苯的残留量，检测灵敏高、精确度高、专属性强。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	浙江;33
申请人：	浙江金立源药业有限公司
发明人：	王春;胡海梦;尉生机;赵斌锋;盛凯蔓
专利状态：	有效
申请日期：	2023-08-17T00:00:00+0800
发布日期：	2023-11-03T00:00:00+0800
申请号：	CN202311039779.3
公开号：	CN116990417A
代理机构：	北京维正专利代理有限公司
代理人：	王品儒
分类号：	G01N30/02;G01N30/06;G01N30/72;G01N30/86;G;G01;G01N;G01N30;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/72;G01N30/86
申请人地址：	312300 浙江省绍兴市上虞区杭州湾上虞经济技术开发区纬九路3号
主权项：	1.一种厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述方法包括：选取2-氰基-4'-溴甲基联苯和2-氰基-4'-二溴甲基联苯的对照品，制备对照品溶液；分别选取厄贝沙坦样品和厄贝沙坦中间体样品，制备样品待测液；将所述对照品溶液和所述待测液分别进行液质联用检测并记录色谱图，以2-氰基-4'-溴甲基联苯和2-氰基-4'-二溴甲基联苯的液相色谱峰面积为纵坐标、浓度为横坐标，建立标准曲线，再根据所述标准曲线计算所述2-氰基-4'-溴甲基联苯和所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯的含量，并判断所述2-氰基-4'-溴甲基联苯和所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯的含量是否在标准限度范围内。 2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述标准限度范围为：所述厄贝沙坦中的所述2-氰基-4'-溴甲基联苯含量ω1≤5ppm，所述厄贝沙坦中的所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯含量ω2≤5ppm，且ω1+ω2≤5ppm；所述厄贝沙坦中间体中的所述2-氰基-4'-溴甲基联苯含量ω11≤20ppm，所述厄贝沙坦中间体中的所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯含量ω22≤20ppm，且ω11+ω22≤20ppm。 3.根据权利要求1所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述2-氰基-4'-溴甲基联苯的定量限LOQ1为2.5ng/ml、检测限LOD1为1.0ng/ml；所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯的定量限LOQ2为2.5ng/ml、检测限LOD2为1.0ng/ml。 4.根据权利要求1所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述液质联用检测过程中液相色谱条件包括：色谱柱：C18色谱柱；流动相：A相为浓度为0.01mol/L乙酸铵溶液、B相为甲醇溶液；流速：0.3-0.5ml/min；进样量：4-6μl，进样温度：2-8℃；柱温：28-32℃。 5.根据权利要求4所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述液相的洗脱程序为： 0min，A相的体积为40%、B相的体积为60%； 0-10min，A相的体积由40%变为30%、B相的体积由60%变为70%； 10-12min，A相的体积由30%变为0%、B相的体积由70%变为100%； 12-22min，A相的体积为0%、B相的体积为100%； 22-22.01min，A相的体积由0%变为40%、B相的体积由100%变为60%； 01-30min，A相的体积为40%、B相的体积为60%。 6.根据权利要求1所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述液质联用检测过程中质谱条件包括：离子源：电喷雾电离源；扫描模式：正离子扫描模式；监测模式：多反应监测；所述电喷雾电离源的参数包括：喷雾器：55-65psi；毛细管电压：5500-6500V；喷嘴电压：450-550V。 7.根据权利要求6所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述电喷雾电离源的参数还包括：干燥气温度：350℃；气体流速：13L/min；鞘气温度：100℃；鞘气流速：12L/min。 8.根据权利要求1所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液的制备步骤包括：分别取20-30mg的所述2-氰基-4'-溴甲基联苯和所述2-氰基-4'-二溴甲基联苯，加入乙腈溶解后，用甲醇稀释成系列浓度，得到用于制作所述标准曲线的对照品溶液。 9.根据权利要求8所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述对照品溶液的对照品浓度为2.5%~125%。 10.根据权利要求9所述的厄贝沙坦及其中间体中溴代烷烃类遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，所述制备样品待测液的步骤包括：分别取80-120mg的所述厄贝沙坦和所述厄贝沙坦中间体，加入所述甲醇溶解，制得样品待测液；用所述甲醇将所述样品待测液的浓度稀释至3-8%。