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原文传递量化克隆扩增率的方法和用于治疗克隆性造血和恶性血液病的方法

专利名称：	量化克隆扩增率的方法和用于治疗克隆性造血和恶性血液病的方法
摘要：	提供用于分析和治疗与未定潜能克隆性造血(CHIP)相关病况的组合物和方法。在一些实施例中，提供治疗以减少CHIP的进展，特别是减少恶性血液病和/或心脏病的进展。在其他实施例中，提供用于确定克隆扩增的方法，例如作为能够从单一样本确定克隆生长率的分子诊断测试。用于确定克隆扩增的方法可适用于鉴定影响克隆扩增的因素，包括环境、代谢、微生物组和遗传因素。
专利类型：	发明专利
申请人：	小利兰·斯坦福大学托管委员会;密歇根大学董事会;范德堡大学
发明人：	悉达多·杰斯瓦尔;亚历山大·比克;约书亚·温斯托克
专利状态：	有效
申请日期：	2022-01-21T00:00:00+0800
发布日期：	2023-11-03T00:00:00+0800
申请号：	CN202280022558.2
公开号：	CN116997800A
代理机构：	北京弘权知识产权代理有限公司
代理人：	许伟群;林潮
分类号：	G01N33/68;G;G01;G01N;G01N33;G01N33/68
申请人地址：	美国加利福尼亚州;;
主权项：	1.一种用于治疗个体的恶性血液病，包括未定潜能克隆性造血(CHIP)，以减少克隆扩增的方法，所述方法包括：施用有效剂量的抑制TCL1A表达或活性的药剂。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是反义或RNAi药剂。 3.根据权利要求2所述的方法，其中所述药剂包含表1所示核酸序列。 4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是小分子药物。 5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是TCL1A表达的CRISPR介导的改变。 6.根据权利要求5所述的方法，其中所述CRISPR介导的改变利用选自表2所示序列的指导RNA。 7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在治疗前对所述个体进行基因分型。 8.根据权利要求5所述的方法，其中所述基因分型确定SNP rs2887399和/或SNPrs11846938存在的等位基因。 9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述基因分型确定在治疗之前TET2、ASXL1、SF3B1、SRSF2、TP53、JAK2、PPM1D、NRAS、KRAS、IDH1和IDH2中的一个或多个中的司机突变(driver mutation)的存在，并发现具有至少一个司机突变。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗与用于治疗恶性血液病的额外药剂或方案的施用加以组合。 11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗提供血液癌症发展的减少，所述血液癌症包括但不限于急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。 12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗提供心脏病发展的减少。 13.一种用于诊断或预测个体中未定潜能克隆性造血(CHIP)的方法，所述方法包括：检测个体中增加TCL1活性的基因突变。 14.根据权利要求13所述的方法，其中所述基因分型确定SNP rs2887399和/或SNPrs11846938存在的等位基因。 15.根据权利要求13或14所述的方法，进一步包括确定TET2、ASXL1、SF3B1、SRSF2、TP53、JAK2、PPM1D、NRAS、KRAS、IDH1和IDH2中的一个或多个中的司机突变的存在。 16.一种确定来自包含细胞群体的患者样本的克隆的克隆生长率的方法，所述方法包括对所述患者样本进行测序以鉴定所述细胞群体基因组中存在的突变，从而产生序列数据集；从所述数据集选择在用相同方法测序的参考样本组中未发现的体细胞突变，以产生一组乘客突变(passenger mutation)；过滤所述一组乘客突变以选择仅在所述数据集中的单个基因组中发现的体细胞变体；在对组织取样时个人的变体等位基因分数和年龄进行统计调整后，从乘客突变含量确定克隆适合度和出生日期。 17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括过滤所述一组乘客突变以选择以低于种系变体阈值的变体等位基因频率存在的体细胞变体。 18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，进一步过滤所述一组乘客突变以选择具有C-T和T-C变体的体细胞变体。 19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中使用单一患者样本来确定克隆适合度和出生日期。 20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述患者样本是造血细胞群体。 21.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者样本是外周血。 22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述步骤实施为能够由计算机执行的指令程序，并通过加载到计算机中的软件组件来执行。 23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中根据所述发现治疗被确定为具有高水平克隆适合度的个体。 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述个体通过根据权利要求1至12中任一项所述的方法进行治疗。
所属类别：	发明专利