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原文传递用于鉴定候选生物标志物的方法

专利名称：	用于鉴定候选生物标志物的方法
摘要：	所公开的实施方案涉及用于鉴定候选生物标志物的方法、装置和系统，所述候选生物标志物可用于诊断、预后、监测和筛选受试者的疾病和疾患、尤其是自身免疫性疾病和感染性疾病和/或可用作治疗所述疾病和疾患的标靶。候选生物标志物的鉴定是基于鉴定肽阵列上存在的识别肽而预测的，所述识别肽能够根据样品中存在的抗体的结合模式来区别来自具有不同健康状况的不同受试者的样品。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	健康之语公司
发明人：	罗伯特·威廉·葛文;西奥多·迈克尔·塔拉索;乔纳森·斯科特·梅尔尼克;凯瑟琳·弗朗西丝·赛克斯;迈克尔·威廉·罗
专利状态：	有效
申请日期：	2017-11-10T00:00:00+0800
发布日期：	2019-08-23T00:00:00+0800
申请号：	CN201780082191.2
公开号：	CN110168370A
代理机构：	北京安信方达知识产权代理有限公司
代理人：	刘晓杰
分类号：	G01N33/564(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国加利福尼亚州
主权项：	1.一种用于鉴定自身免疫性疾病的至少一种候选生物标志物的方法，所述方法包括： (a)提供肽阵列并使来自多个已知患有所述自身免疫性疾病的受试者的生物样品与所述肽阵列接触； (b)鉴定与来自所述多个受试者的所述生物样品中的抗体结合的识别肽的集合，所述识别肽区别所述自身免疫性疾病与至少一种不同健康状况； (c)将所述识别肽集合中的所述肽的每一种与蛋白质组中的一种或多种蛋白质进行比对；以及 (d)根据统计显著性获得所鉴定的蛋白质中的每一种蛋白质的蛋白质分数并对所述的每一种蛋白质进行分级，从而鉴定所述自身免疫性疾病的至少一种候选生物标志物。 2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括获得重叠分数，其中所述分数对所述肽阵列上所述肽的组成进行校正。 3.如权利要求1所述的方法，其中所述对所鉴定的蛋白质中的每一种蛋白质的分级是相对于由比对非识别肽所所鉴定的蛋白质的分级进行的。 4.如权利要求1所述的方法，其中所鉴定的候选生物标志物是根据p值小于10-3而分级。 5.如权利要求1所述的方法，其中鉴定所述识别肽集合的步骤包括： (i)检测来自所述多个患有所述自身免疫性疾病的受试者的所述生物样品中存在的抗体的结合以获得第一结合信号组合； (ii)检测来自一个或多个参考受试者群组的样品中存在的抗体与相同肽阵列的结合以获得第二结合信号组合，每个参考群组具有不同的健康状况； (iii)将所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合进行比较，以获得区别结合信号集合；以及 (iv)鉴定所述阵列上与来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的抗体和来自所述一个或多个参考受试者群组的所述样品中的抗体区别性地结合的肽，从而鉴定所述识别肽。 6.如权利要求5所述的方法，其中所述识别肽包含与所述阵列上的剩余肽相比至少100％地富集的一种或多种序列基序。 7.如权利要求5所述的方法，其中所述第一结合信号组合包含比来自所述第二结合信号组合的信号低的信号。 8.如权利要求5所述的方法，其中所述区别结合信号集合是通过检测来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中存在的抗体和来自所述一个或多个参考受试者群组的所述样品中的抗体与包含至少10,000种不同肽的肽阵列上的至少25种肽的结合来获得。 9.如权利要求5所述的方法，其中识别肽的数目与所述阵列上肽总数的至少一部分相对应。 10.如权利要求5所述的方法，其中区别所述自身免疫性疾病与所述至少一种不同健康状况的方法性能是由在0.60至0.70、0.70至0.79、0.80至0.89或0.90至1.00范围内的接收器工作特性(ROC)曲线下面积(AUC)来表征。 11.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为硬皮病(SSc)，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图8A中列出的一种或多种序列基序。 12.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为硬皮病，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图8B中列出的一种或多种氨基酸。 13.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SSc，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽包含表3中提供的清单中的至少一种肽。 14.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图8A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有SSc的受试者与健康受试者的样品的抗体结合。 15.如权利要求14所述的识别肽集合，其中所述肽是选自图8C中提供的清单。 16.一种SSc的候选生物标志物，其选自表3中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于健康受试者群体的SSc发生率。 17.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图62A中列出的一种或多种序列基序。 18.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图62B中列出的一种或多种氨基酸。 19.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为健康受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图90中提供的清单中的至少一种肽。 20.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为健康受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图75A中提供的清单。 21.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图62A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有SLE的受试者与健康受试者的样品的抗体结合。 22.如权利要求21所述的识别肽，其中所述肽是选自图90中提供的清单。 23.一种SLE的候选生物标志物，其选自图75A中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于健康受试者群体的SLE发生率。 24.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图63A中列出的一种或多种序列基序。 25.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图63B中列出的一种或多种氨基酸。 26.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图91中提供的清单中的至少一种肽。 27.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图75B中提供的清单。 28.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图63A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有SLE的受试者与患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者的样品的抗体结合。 29.如权利要求28所述的识别肽，其中所述肽是选自图91中提供的清单。 30.一种SLE的候选生物标志物，其选自图75B中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者群体的SLE发生率。 31.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图64A中列出的一种或多种序列基序。 32.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图64B中列出的一种或多种氨基酸。 33.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病受试者和健康受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图92中提供的清单中的至少一种肽。 34.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病受试者和健康受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图75C中提供的清单。 35.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图64A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有SLE的受试者与其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病受试者和健康受试者的样品的抗体结合。 36.如权利要求35所述的识别肽，其中所述肽是选自图92中提供的清单。 37.一种SLE的候选生物标志物，其选自图75C中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病受试者和健康受试者群体的SLE发生率。 38.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图76A中列出的一种或多种序列基序。 39.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图76B中列出的一种或多种氨基酸。 40.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为SLE，且所述参考受试者群组为健康受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图93中提供的清单中的至少一种肽。 41.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为健康受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图87A中提供的清单。 42.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图76A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有RA的受试者与健康受试者的样品的抗体结合。 43.如权利要求42所述的识别肽，其中所述肽是选自图93中提供的清单。 44.一种RA的候选生物标志物，其选自图87A中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于健康受试者群体的RA发生率。 45.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图78A中列出的一种或基序。 46.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图78B中列出的一种或氨基酸。 47.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图95中提供的清单中的至少一种肽。 48.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图87C中提供的清单。 49.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图78A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有RA的受试者与患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者的样品的抗体结合。 50.如权利要求49所述的识别肽，其中所述肽是选自图95中提供的清单。 51.一种RA的候选生物标志物，其选自图87C中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于患有其它自身免疫性、非自身免疫性模拟疾病的受试者和健康受试者群体的RA发生率。 52.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图79A中列出的一种或多种氨基酸。 53.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图79B中列出的一种或多种氨基酸。 54.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图87B中提供的清单。 55.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽，其包含图94中提供的清单中的至少一种肽。 56.如权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为RA，且所述参考受试者群组为患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者，且其中所述至少一种候选生物标志物是选自图87B中提供的清单。 57.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图79A中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽区别来自患有RA的受试者与患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者的样品的抗体结合。 58.如权利要求57所述的识别肽，其中所述肽是选自图94中提供的清单。 59.一种RA的候选生物标志物，其选自图87B中提供的清单，其中所述候选生物标志物预测相对于患有其它自身免疫性和非自身免疫性模拟疾病的受试者群体的RA发生率。 60.一种用于鉴定感染的至少一种候选生物标志物的方法，所述方法包括： (a)提供肽阵列并使来自多个已知患有或疑似患有感染的受试者的生物样品与所述肽阵列接触； (b)鉴定与来自所述受试者的生物样品中的抗体结合的识别肽的集合，所述识别肽集合显示出能够区别对所述感染性疾病呈血清阳性的样品与对所述感染性疾病呈血清阴性的样品的结合信号； (c)将所述识别肽集合中的所述肽的每一种与蛋白质组中的一种或多种蛋白质进行比对；以及 (d)根据统计显著性获得所鉴定的蛋白质中的每一种蛋白质的蛋白质分数并对所述的每一种蛋白质进行分级，从而鉴定所述自身免疫性疾病的至少一种候选生物标志物。 61.如权利要求60所述的方法，所述方法还包括获得重叠分数，其中所述分数对所述肽文库的肽组成进行校正。 62.如权利要求60所述的方法，其中对所述所鉴定的蛋白质中的每一种蛋白质的分级是相对于由比对随机挑选的非识别肽所鉴定的蛋白质的分级而进行。 63.如权利要求60所述的方法，其中所鉴定的候选生物标志物是根据p值小于10-3而分级。 64.如权利要求60所述的方法，其中鉴定所述识别肽集合的步骤包括： (i)检测来自所述多个已知患有或疑似患有所述感染的受试者的所述样品中存在的抗体的结合以获得第一结合信号组合； (ii)检测抗体与相同肽阵列的肽的结合，所述抗体存在于来自一个或多个参考受试者群组的样品中，鉴定与来自所述受试者的所述生物样品中的抗体结合的识别肽的集合，所述识别肽集合显示出能够区别对所述感染性疾病呈血清阳性的样品与对所述感染性疾病呈血清阴性的样品的结合信号； (iii)将所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合进行比较，以获得区别结合信号集合；以及 (iv)鉴定所述阵列上与来自患有所述自身免疫性疾病的受试者的样品中的抗体和来自所述一个或多个参考受试者群组的所述样品中的所述抗体区别性地结合的肽，从而鉴定所述识别肽。 65.如权利要求64所述的方法，其中所述识别肽包含与所述阵列上的剩余肽相比至少100％地富集的一种或多种序列基序。 66.如权利要求64所述的方法，其中所述识别肽包含与所述阵列上的剩余肽相比至少100％地富集的一种或多种氨基酸。 67.如权利要求64所述的方法，其中所述第一结合信号组合包含比来自所述第二结合信号组合的信号低的信号。 68.如权利要求64所述的方法，其中所述区别结合信号集合是通过检测来自患有或疑似患有所述感染的受试者的样品中存在的抗体和来自所述一个或多个参考受试者群组的所述样品中的所述抗体与包含至少10,000种不同肽的肽阵列上的至少25种肽的结合来获得。 69.如权利要求64所述的方法，其中识别肽的数目与所述阵列上肽总数的至少一部分相对应。 70.如权利要求64所述的方法，其中区别所述自身免疫性疾病与所述至少一种不同健康状况的方法性能是由在0.60至0.70、0.70至0.79、0.80至0.89或0.90至1.00范围内的接收器工作特性(ROC)曲线下面积(AUC)来表征。 71.如权利要求64所述的方法，其中所述感染是选自寄生虫感染。 72.如权利要求64所述的方法，其中所述感染为克氏锥虫感染，且所述方法区别对克氏锥虫呈血清阳性的受试者与对克氏锥虫呈血清阴性的受试者。 73.如权利要求71或72所述的方法，其中患有或疑似患有所述感染的所述受试者无所述克氏锥虫感染的症状。 74.如权利要求72所述的方法，其中患有或疑似患有所述感染的所述受试者有所述克氏锥虫感染的症状。 75.如权利要求72所述的方法，其中患有或疑似患有所述克氏锥虫感染的所述受试者和所述参考受试者无任何感染性疾病的症状。 76.如权利要求72所述的方法，其中区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图36B-F中列出的一种或多种基序。 77.如权利要求72所述的方法，其中区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的所述识别肽至少100％地富集图36A中列出的一种或多种氨基酸。 78.如权利要求72所述的方法，其中选择区别所述第一结合信号组合与所述第二结合信号组合的识别肽，其包含图48A-图48N中提供的清单中的至少一种肽。 79.如权利要求64所述的方法，其中所述至少一种候选生物标志物是选自表6和表7中提供的清单。 80.一种识别肽集合，所述识别肽区别来自对克氏锥虫呈血清阳性的受试者与对克氏锥虫呈血清阴性的受试者的样品中的抗体结合，其中所述识别肽包含图36B-图36F中提供的一种或多种序列基序。 81.如权利要求80所述的识别肽，其中所述肽是选自图48A-图48N中提供的清单。 82.如权利要求80所述的识别肽，其中所述肽包含与所述克氏锥虫感染的活动度相关的肽。 83.一种克氏锥虫感染的候选生物标志物，其中所述生物标志物是选自表6和表7中提供的生物标志物，且其中所述候选生物标志物鉴定对克氏锥虫呈血清阳性的受试者。 84.一种用于鉴定指示自身免疫性疾病活动度的至少一种候选生物标志物的方法，所述方法包括； (a)提供肽阵列并使来自多个已知患有所述自身免疫性疾病的受试者的多个生物样品与所述肽阵列接触； (b)鉴定与所述生物样品中的抗体结合的识别肽的集合，其中所述与所述识别肽的结合与已知疾病分数相关，且其中与所述识别肽的结合还使抗体结合的变化与已知疾病分数的变化相关； (c)将所述识别肽集合中的所述肽的每一种与蛋白质组中的一种或多种蛋白质进行比对；以及 (d)根据统计显著性获得所鉴定的蛋白质中的每一种蛋白质的蛋白质分数并对所述的每一种蛋白质进行分级，从而鉴定指示自身免疫性疾病活动度的至少一种候选生物标志物。 85.如权利要求84所述的方法，其中鉴定所述相关性肽集合的步骤包括： (i)检测来自多个患有在对应的已知第一疾病分数下的自身免疫性疾病的受试者的样品中存在的抗体的结合，以获得第一结合信号组合； (ii)检测在后来的时间和在对应的已知至少第二疾病分数下从相同多个受试者收集的样品中的抗体与相同肽阵列的肽的结合，以至少获得所述受试者中的每一个受试者的第二结合信号组合； (iii)将所述第一结合信号组合和第一已知疾病分数与所述第二结合信号组合和至少第二疾病分数进行比较；以及 (iv)鉴定显示出(i)所述第一结合信号组合与至少所述第二结合信号组合之间的变化与(ii)每个受试者的已知疾病分数的对应变化之间的相关性的肽；从而鉴定所述相关性肽集合。 86.如权利要求85所述的方法，其中所述第一结合信号组合与所述第一已知疾病分数相关，且其中所述第二结合信号组合与所述第二疾病分数相关。 87.如权利要求86所述的方法，其中所述自身免疫性疾病包含全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、舍格伦病、多发性硬化、溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、硬皮病和/或I型糖尿病。 88.如权利要求86所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为全身性红斑狼疮(SLE)。 89.如权利要求86所述的方法，其中所述识别肽与SLE疾病活动度分数和/或如由SLEDAI分数所定义的狼疮疾病活动度分数的变化相关。 90.如权利要求86所述的方法，其中所述识别肽集合超过100％地富集图60A-图60G中列出的一种或多种序列基序或氨基酸。 91.如权利要求86所述的方法，其中所述识别肽集合包含图61中提供的所述肽中的一种或多种。 92.如权利要求86所述的方法，其中所述候选生物标志物是选自表11中提供的生物标志物的集合。 93.如权利要求86所述的方法，其中所述第一结合信号组合包含比来自所述第二结合信号组合的信号低的信号。 94.如权利要求86所述的方法，其中所述识别肽集合是通过检测来自受试者的样品中存在的抗体与包含至少10,000种不同肽的肽阵列上的至少25种肽的结合来获得。 95.如权利要求86所述的方法，其中识别肽的数目与所述阵列上肽总数的至少一部分相对应。 96.一种识别肽集合，其中所述识别肽包含图60A-图60G中提供的一种或多种序列基序，其中所述识别肽与SLE疾病活动度分数和/或如由SLEDAI分数定义的SLE疾病活动度分数的变化相关。 97.如前述权利要求所述的识别肽，其中所述肽是选自图61中提供的清单。 98.一种用于预测存在和/或SLE疾病活动度的候选生物标志物，其中所述候选生物标志物为选自表11中的清单的蛋白质或其片段。 99.如权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。 100.如权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述样品为血液样品。 101.如权利要求100所述的方法，其中所述血液样品是选自全血、血浆或血清。 102.如权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述样品为血清样品。 103.如权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述样品为血浆样品。 104.如权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述样品为干血液样品。 105.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少50,000种不同肽。 106.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少100,000种不同肽。 107.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少300,000种不同肽。 108.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少500,000种不同肽。 109.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少1,000,000种不同肽。 110.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少2,000,000种不同肽。 111.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述肽阵列包含至少3,000,000种不同肽。 112.如权利要求1至111中任一项所述的方法，其中所述肽阵列上的所述不同肽的长度为至少5个氨基酸。 113.如权利要求1至111中任一项所述的方法，其中所述肽阵列上的所述不同肽的长度介于5个与13个氨基酸之间。 114.如权利要求1至111中任一项所述的方法，其中所述不同肽是由少于20个氨基酸合成的。 115.如权利要求1至114中任一项所述的方法，其中所述肽排除氨基酸甲硫氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。 116.如权利要求1至115中任一项所述的方法，其中所述阵列上的所述不同肽是保藏的。 117.如权利要求l至116中任一项所述的方法，其中所述阵列上的所述不同肽是原位合成的。
所属类别：	发明专利