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原文传递鉴定肽表位的方法、结合此类表位的分子和相关用途

专利名称：	鉴定肽表位的方法、结合此类表位的分子和相关用途
摘要：	提供了鉴定抗原的主要组织相容性复合物(MHC)分子的肽表位的方法，该抗原是如肿瘤抗原、自身免疫抗原或病原性抗原。在一些实施方案中，该方法涉及使用含有编码该抗原的核酸分子的巨细胞病毒在产生该抗原的特定肽表位的条件下感染细胞。还提供了鉴定与在MHC分子的背景下的肽表位结合的肽结合分子的方法。在一些实施方案中，该肽结合分子是T细胞受体(TCR)或抗体，包括其抗原结合片段和其嵌合抗原受体(CAR)。还提供了遗传工程化含有此类肽结合分子的细胞的方法，以及此类遗传工程化的细胞，包括组合物及其在过继细胞疗法中的用途。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	朱诺治疗学股份有限公司
发明人：	S·U·塔瑞恩;J·萨松;M·弗洛里奇
专利状态：	有效
申请日期：	2017-06-27T00:00:00+0800
发布日期：	2019-09-27T00:00:00+0800
申请号：	CN201780051883.0
公开号：	CN110291402A
代理机构：	北京坤瑞律师事务所
代理人：	封新琴
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国华盛顿州
主权项：	1.一种鉴定肽表位的方法，其包括： a)向细胞中引入包含编码靶抗原的异源核酸的重组巨细胞病毒(CMV)载体颗粒；并且 b)检测或鉴定在该细胞的表面上的在MHC分子的背景下的一种或多种肽，其中在MHC分子的背景下的该一种或多种肽包含该靶抗原的肽表位。 2.权利要求1的方法，其还包括在该细胞上鉴定与在MHC分子的背景下的该一种或多种肽中的至少一种结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 3.一种鉴定与肽表位结合的肽结合分子或其抗原结合片段的方法，其包括： a)向细胞中引入包含编码靶抗原的异源核酸的重组巨细胞病毒(CMV)载体颗粒；并且 b)在该细胞上鉴定与在MHC分子的背景下的至少一种肽结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 4.权利要求3的方法，其包括在步骤b)之前或之后，通过检测或鉴定在该细胞的表面上的在MHC分子的背景下的一种或多种肽来鉴定该肽表位。 5.权利要求1-4中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒不表达活性UL128和/或UL130蛋白或其直系同源物。 6.权利要求1-5中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒在编码UL128和/或UL130的开放阅读框或编码UL128和/或UL130的直系同源物的开放阅读框中被改变。 7.权利要求1-6中任一项的方法，其中：该CMV载体颗粒不表达活性UL128和UL130蛋白或UL128和UL130蛋白的直系同源物；或者该CMV载体颗粒在编码UL128和UL130的开放阅读框或编码UL128和UL130的直系同源物的开放阅读框中被改变。 8.权利要求1-7中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒在编码UL128和/或UL130或其直系同源物的开放阅读框中包含点突变、移码突变或缺失。 9.权利要求1-8中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒是哺乳动物CMV载体颗粒。 10.权利要求1-9中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒是灵长类动物或人CMV载体颗粒。 11.权利要求1-10中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒是恒河猴CMV载体颗粒。 12.权利要求11的方法，其中该CMV载体颗粒是RhCMV 68-1。 13.权利要求1-10中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒是人CMV载体颗粒。 14.权利要求1-13中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒包含与亲本CMV基因组相比在编码UL128和/或UL130的开放阅读框中已经被修饰的基因组。 15.权利要求14的方法，其中与亲本CMV基因组相比，编码UL128和/或UL130的开放阅读框的全部或功能活性部分被缺失。 16.权利要求14或权利要求15的方法，其中该亲本CMV基因组是选自AD169、Davis、Toledo、Towne或Merlin、其感染性细菌人工染色体(BAC)或临床分离株的人CMV基因组。 17.权利要求1-16中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒还不表达活性UL11蛋白或UL11蛋白的直系同源物，或者在编码UL11或UL11的直系同源物的开放阅读框中被改变。 18.权利要求1-17中任一项的方法，其中该MHC分子是MHC Ia类、MHC II类或MHC-E分子。 19.权利要求1-18中任一项的方法，其中该细胞是原代细胞或是细胞系。 20.权利要求1-19中任一项的方法，其中该细胞能够被该CMV载体颗粒感染。 21.权利要求1-20中任一项的方法，其中该细胞选自成纤维细胞、内皮细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞和人工抗原呈递细胞。 22.权利要求1-21中任一项的方法，其中该细胞是成纤维细胞。 23.权利要求22的方法，其中该成纤维细胞是细胞系或原代成纤维细胞。 24.权利要求1-23中任一项的方法，其中该细胞是人细胞。 25.权利要求1-24中任一项的方法，其中该MHC分子是人的。 26.权利要求1-25中任一项的方法，其中该MHC分子是选自HLA-A2、HLA-A1、HLA-A3、HLA-A24、HLA-A28、HLA-A31、HLA-A33、HLA-A34、HLA-B7、HLA-B45和HLA-Cw8的MHC Ia类分子。 27.权利要求1-26中任一项的方法，其中该MHC分子是MHC Ia类分子，其为HLA-A24、HLA-A02或HLA-A01。 28.权利要求1-25中任一项的方法，其中该MHC分子是选自HLA-DR1、HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR7、HLA-DR52、HLA-DQ1、HLA-DQ2、HLA-DQ4、HLA-DQ8和HLA-DP1的MHC II类分子。 29.权利要求1-25中任一项的方法，其中该MHC分子是MHC-E分子，其为HLAE01:01或HLA E*0103。 30.权利要求1-29中任一项的方法，其中该细胞被遗传地或重组地工程化以表达该MHC分子。 31.权利要求1-30中任一项的方法，其中： (1)在向该细胞中引入该CMV载体颗粒之前或与此同时，已经将或将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育；或者 (2)该方法还包括在向该细胞中引入该CMV载体颗粒之前或与此同时，将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育。 32.权利要求31的方法，其中与不存在所述激活或刺激的情况下该细胞的表面上该MHC分子的存在相比，与该激活或刺激条件一起孵育增加该细胞的表面上该MHC分子的存在。 33.权利要求31或权利要求32的方法，其中表达增加至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。 34.权利要求31-33中任一项的方法，其中该激活或刺激在干扰素γ的存在下实现。 35.权利要求1-25和28-34中任一项的方法，其中该细胞在编码该细胞中的MHC Ia类分子的基因中被阻遏和/或被破坏和/或该细胞不表达MHC Ia类分子。 36.权利要求35的方法，其中编码该MHC Ia类分子的基因是HLA-A、HLA-B或HLA-C基因。 37.权利要求35或权利要求36的方法，其中该阻遏由抑制性核酸分子实现。 38.权利要求37的方法，其中该抑制性核酸分子包含RNA干扰剂。 39.权利要求37或权利要求38的方法，其中该抑制性核酸分子是或包含或编码小干扰RNA(siRNA)、微小RNA改造的shRNA、短发夹RNA(shRNA)、发夹siRNA、微小RNA(miRNA前体)或微小RNA(miRNA)。 40.权利要求35或权利要求36的方法，其中该基因的破坏由基因编辑核酸酶、锌指核酸酶(ZFN)、成簇的规则间隔短回文核酸(CRISPR)/Cas9和/或TAL效应核酸酶(TALEN)介导。 41.权利要求35-40中任一项的方法，其中与不存在所述破坏的情况下该细胞中的表达相比，该MHC Ia类分子在该细胞中的表达降低至少50％、60％、70％、80％、90％或95％。 42.权利要求1-41中任一项的方法，其中该靶抗原是蛋白质或多肽。 43.权利要求1-42中任一项的方法，其中该靶抗原是肿瘤抗原、自身免疫抗原、炎性抗原或病原性抗原。 44.权利要求43的方法，其中该病原性抗原是细菌抗原或病毒抗原。 45.权利要求1-44中任一项的方法，其中该靶抗原是已知或预先确定的。 46.权利要求1-43中任一项的方法，其中该靶抗原是肿瘤抗原，并且该肿瘤抗原选自神经胶质瘤相关抗原、β-人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白(AFP)、凝集素反应性AFP、甲状腺球蛋白、RAGE-1、MN-CA IX、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2(AS)、肠羧基酯酶、mut hsp70-2、M-CSF、黑色素-A/MART-1、WT-1、S-100、MBP、CD63、MUC1(例如MUC1-8)、p53、Ras、细胞周期蛋白B1、HER-2/neu、癌胚抗原(CEA)、gp100、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A11、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-C1、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、pl5、酪氨酸酶(例如酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)或酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2))、β-连环蛋白、NY-ESO-1、LAGE-1a、PP1、MDM2、MDM4、EGVFvIII、Tax、SSX2、端粒酶、TARP、pp65、CDK4、波形蛋白、S100、eIF-4A1、IFN诱导型p78、和黑素转铁蛋白(p97)、尿路斑块蛋白II、前列腺特异性抗原(PSA)、人激肽释放酶(huK2)、前列腺特异性膜抗原(PSM)、和前列腺酸性磷酸酶(PAP)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、肝配蛋白B2、BA-46、Bcr-abl、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、半胱天冬酶8、FRa、CD24、CD44、CD133、CD166、epCAM、CA-125、HE4、Oval、雌激素受体、孕酮受体、uPA、PAI-1、CD19、CD20、CD22、ROR1、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂F77、GD-2、胰岛素生长因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受体和间皮素。 47.权利要求1-44中任一项的方法，其中该靶抗原是选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人疱疹病毒8(HHV-8)、人T细胞白血病病毒-1(HTLV-1)、人T细胞白血病病毒-2(HTLV-2)和巨细胞病毒(CMV)的病毒抗原。 48.权利要求47的方法，其中该病毒抗原是选自HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33和HPV-35的HPV抗原。 49.权利要求47的方法，其中该病毒抗原是选自爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-前导蛋白(EBNA-LP)，潜伏膜蛋白LMP-1、LMP-2A和LMP-2B，EBV-EA、EBV-MA和EBV-VCA的EBV抗原。 50.权利要求47的方法，其中该病毒抗原是HTLV抗原，其为TAX。 51.权利要求47的方法，其中该病毒抗原是HBV抗原，其为乙型肝炎核心抗原或乙型肝炎包膜抗原。 52.权利要求1-2和4-51中任一项的方法，其中检测或鉴定在MHC分子的背景下的一种或多种肽包括从该细胞的裂解物中提取肽或从细胞表面洗脱肽。 53.权利要求1-2和4-51中任一项的方法，其中检测或鉴定在MHC分子的背景下的一种或多种肽包括从该细胞中分离该一种或多种MHC分子并且从该MHC分子洗脱该一种或多种相关肽。 54.权利要求53的方法，其中分离该一种或多种MHC分子包括溶解该细胞并且通过免疫沉淀或免疫亲和层析选择该MHC分子。 55.权利要求52-54中任一项的方法，其中该一种或多种肽在弱酸或稀酸的存在下从该细胞的裂解物中提取或从细胞表面或MHC分子洗脱。 56.权利要求52-55中任一项的方法，其包括分级、分离或纯化该一种或多种肽。 57.权利要求56的方法，其包括对该一种或多种肽测序。 58.权利要求1-2和4-57中任一项的方法，其包括确定在MHC分子的背景下鉴定的肽表位是否引发抗原特异性免疫应答。 59.权利要求58的方法，其中该抗原特异性免疫应答是细胞毒性T细胞应答或体液T细胞应答。 60.权利要求59的方法，其中该T细胞是原代T细胞或T细胞克隆。 61.权利要求60的方法，其中该T细胞来源于健康或正常受试者或者携带病原体或携带肿瘤的受试者。 62.权利要求61的方法，其中该携带病原体或携带肿瘤的受试者已经或可能已经暴露于该靶抗原。 63.权利要求61或权利要求62的方法，其中该受试者是携带肿瘤的受试者，并且该肿瘤是黑色素瘤、肉瘤、乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部鳞状肿瘤或肺鳞癌。 64.权利要求63的方法，其中该T细胞来源于正常或健康受试者，并且该T细胞在体外用所鉴定的肽表位引发。 65.权利要求1-64中任一项的方法，其包括：检测或鉴定在对照细胞的表面上形成的在MHC分子的背景下的一种或多种肽，所述对照细胞未引入该CMV载体颗粒或引入了缺乏编码该靶抗原的异源核酸的CMV载体颗粒；并且鉴定与该对照细胞相比引入了含有该异源核酸的CMV载体颗粒的细胞特有的在MHC分子的背景下的一种或多种肽，从而鉴定该肽靶抗原的该一种或多种肽表位。 66.权利要求1-65中任一项的方法，其中该肽表位是非典型肽表位。 67.权利要求1-66中任一项的方法，其中该肽表位具有8至50个氨基酸、8至13个氨基酸、9至22个氨基酸或11至42个氨基酸的长度。 68.权利要求1-67中任一项的方法，其中该肽表位对所结合的MHC具有IC50大于200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1000nM或更大的结合亲和力。 69.权利要求1-68中任一项的方法，其中该肽表位对所结合的MHC具有IC50小于500nm、400nM、300nM、200nM、100nM、50nM或更小的结合亲和力。 70.权利要求1-69中任一项的方法，其中该肽表位能够在受试者体内诱导CD4+和/或CD8+免疫应答。 71.权利要求1-70中任一项的方法，其中该肽表位能够在该受试者体内诱导CD8+免疫应答。 72.权利要求1-71中任一项的方法，其中该肽表位是通用肽表位和/或超表位。 73.权利要求1-72中任一项的方法，其中该肽表位与相同类型或超类型的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或更多种MHC分子结合。 74.权利要求70-73中任一项的方法，其中该免疫应答在群体中的在MHC基因座处遗传上不同的大多数受试者中引发。 75.权利要求74的方法，其中该免疫应答在群体中大于50％、60％、70％、80％、90％或更多的受试者中引发。 76.权利要求74或权利要求75的方法，其中该受试者群体是人类。 77.权利要求72-76中任一项的方法，其中该通用肽表位或超表位能够结合MHC II类分子。 78.权利要求77的方法，其中该通用肽表位或超表位能够诱导CD8+T细胞应答和/或CD4+T细胞应答。 79.权利要求77或权利要求78的方法，其中该通用肽表位或超表位能够诱导CD8+T细胞应答。 80.权利要求72-76中任一项的方法，其中该通用肽表位或超表位能够结合MHC E类分子。 81.权利要求1-80中任一项的方法，其在体外进行。 82.一种通过权利要求1-2、4-81和138-140中任一项的方法鉴定的肽表位。 83.权利要求82的肽表位，其能够结合MHC Ia类分子。 84.权利要求82的肽表位，其能够结合MHC II类分子。 85.权利要求82的肽表位，其能够结合MHC E分子。 86.一种稳定的MHC-肽复合物，其包含在MHC分子的背景下的权利要求82-85中任一项的肽表位。 87.权利要求86的稳定的MHC-肽复合物，其存在于细胞表面上。 88.权利要求2-81和138-140中任一项的方法，其中该肽结合分子或其抗原结合片段的鉴定包括： i)在该细胞上评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与在MHC分子的背景下的该至少一种肽的结合；并且 ii)从该多种中鉴定与在MHC分子的背景下的该至少一种肽结合的一种或多种肽结合分子。 89.一种鉴定结合MHC-肽复合物的肽结合分子或其抗原结合片段的方法，其包括： a)评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与权利要求86或权利要求87的MHC-肽复合物的结合；并且 b)从该多种中鉴定与该复合物结合的一种或多种肽结合分子。 90.一种鉴定结合MHC-肽复合物的肽结合分子或其抗原结合片段的方法，其包括： a)通过权利要求1-2、4-81和138-140中任一项的方法鉴定靶抗原的肽表位； b)评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与包含该肽表位的稳定的MHC-肽复合物的结合；并且 c)从该多种中鉴定与该MHC-肽复合物结合的一种或多种肽结合分子或其抗原结合片段。 91.权利要求88-90中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含一种或多种T细胞受体(TCR)、TCR的一个或多个抗原结合片段或者一种或多种抗体或其抗原结合片段。 92.权利要求89-91中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含至少2、5、10、100、103、104、105、106、107、108、109种或更多的不同分子。 93.权利要求88-92中任一项的方法，其中：该多种候选肽结合分子包含从来自受试者或受试者群体的样品获得的一种或多种候选肽结合分子；或者该多种候选肽结合分子包含在从来自受试者的样品获得的亲本支架肽结合分子中包含突变的一种或多种候选肽结合分子。 94.权利要求93的方法，其中该受试者或受试者群体是正常或健康受试者或者是患病受试者。 95.权利要求94的方法，其中该患病受试者是携带肿瘤的受试者。 96.权利要求93-95中任一项的方法，其中该候选肽结合分子包含TCR或其抗原结合片段，并且该受试者已经用该靶抗原的肽表位接种。 97.权利要求93-96中任一项的方法，其中该受试者是人或啮齿动物。 98.权利要求93-97的方法，其中该受试者是HLA转基因小鼠和/或是人TCR转基因小鼠。 99.权利要求93-98中任一项的方法，其中该候选肽结合分子包含TCR或其抗原结合片段，并且该样品包含T细胞。 100.权利要求99的方法，其中该样品包含外周血单核细胞(PBMC)或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。 101.权利要求91-100中任一项的方法，其中TCR的该抗原结合片段是单链TCR(scTCR)。 102.权利要求93-97中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含抗体或其抗原结合片段，并且该样品包含B细胞。 103.权利要求102的方法，其中该样品选自血液、骨髓和脾和/或该样品包含PBMC、脾细胞或骨髓细胞。 104.权利要求102或权利要求103的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是IgM衍生的抗体或抗原结合片段。 105.权利要求88-100和102-104中任一项的方法，其中该候选肽结合分子存在于天然抗体文库中。 106.权利要求88-100和102-105中任一项的方法，其中该候选肽结合分子是单链可变片段(scFv)。 107.权利要求88-106中任一项的方法，其中与亲本肽结合分子相比，该候选肽结合分子包含一个或多个氨基酸突变。 108.权利要求107的方法，其中该一个或多个氨基酸突变包含该分子的一个或多个互补决定区(CDR)中的突变。 109.权利要求88-108中任一项的方法，其中该候选肽结合分子存在于展示文库中。 110.权利要求109的方法，其中该展示文库选自细胞表面展示文库、噬菌体展示文库、核糖体展示文库、mRNA展示文库和dsDNA展示文库。 111.权利要求88-92中任一项的方法，其中在评估该多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与该MHC-肽复合物的结合之前，该方法包括：用包含该MHC-肽复合物的免疫原免疫宿主；并且从该宿主收集样品，其中该样品包含该候选肽结合分子。 112.权利要求111的方法，其中该宿主是人或啮齿动物。 113.权利要求112的方法，其中该样品是血液、血清或血浆。 114.权利要求88-113中任一项的方法，其中：所鉴定的肽结合分子或其抗原结合片段对该MHC-肽复合物表现出解离常数(KD)从或从约10-5M至10-13M、10-5M至10-9或10-7M至10-12M的结合亲和力；或者所鉴定的肽结合分子对该MHC-肽复合物表现出KD小于或小于约10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M或更小的结合亲和力。 115.一种通过权利要求88-114中任一项的方法鉴定的肽结合分子或其抗原结合片段。 116.权利要求115的肽结合分子或其抗原结合片段，其是TCR或其抗原结合片段。 117.权利要求116的肽结合分子或其抗原结合片段，其是抗体或其抗原结合片段。 118.一种重组抗原受体，其包含权利要求115-117中任一项的肽结合分子或其抗原结合片段。 119.权利要求118的重组抗原受体，其是嵌合抗原受体(CAR)。 120.一种遗传工程化的细胞，其表达权利要求116-118中任一项的肽结合分子或其抗原结合片段或者权利要求118或权利要求119的重组抗原受体。 121.权利要求120的遗传工程化的细胞，其是T细胞。 122.权利要求121的遗传工程化的细胞，其中该T细胞是CD4+或CD8+T细胞。 123.一种CD8+遗传工程化的细胞，其表达肽结合分子或其抗原结合片段或者包含肽结合分子或其抗原结合片段的重组抗原受体，其中该肽结合分子或其抗原结合片段特异性结合在MHC II类分子的背景下呈递的肽表位。 124.权利要求123的CD8+遗传工程化的细胞，其中该肽结合分子是抗体或其抗原结合片段。 125.权利要求124的CD8+遗传工程化的细胞，其中该重组抗原受体是T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)。 126.权利要求123-125中任一项的CD8+遗传工程化的细胞，其中该CD8+T细胞还表达第二肽结合分子或其抗原结合片段或者包含第二肽结合分子或其抗原结合片段的重组抗原受体，其中该第二肽结合分子或其抗原结合片段特异性结合在MHC Ia类分子或MHC-E分子的背景下呈递的肽表位。 127.一种组合物，其包含权利要求115-117中任一项的肽结合分子或其抗原结合片段、权利要求118或权利要求119的重组抗原受体或权利要求120-126中任一项的遗传工程化的细胞。 128.一种组合物，其包含CD4+和CD8+T细胞，每个细胞被工程化以表达包含肽结合分子或其抗原结合片段的重组抗原受体，该肽结合分子或其抗原结合片段结合在MHC II类分子的背景下呈递的肽表位。 129.权利要求128的组合物，其中该CD4+和CD8+细胞表达相同的肽结合分子或其抗原结合片段。 130.权利要求128或权利要求129的组合物，其中该肽结合分子或其抗原结合片段是T细胞受体(TCR)、TCR的抗原结合片段、抗体或抗体的抗原结合片段。 131.权利要求128-130中任一项的组合物，其中该重组抗原受体是嵌合抗原受体(CAR)。 132.权利要求128-131中任一项的组合物，其中该组合物中的CD8+T细胞用包含第二肽结合分子或其抗原结合片段的重组抗原受体进一步工程化，该第二肽结合分子或其抗原结合片段与在MHC Ia类分子或MHC-E分子的背景下呈递的肽表位特异性结合。 133.权利要求128-132中任一项的组合物，其中该组合物中CD4+与CD8+细胞的比例在5:1或约5:1与1:5或约1:5之间、在1:3或约1:3与3:1或约3:1之间、在2:1或约2:1与1:5或约1:5之间或者在2:1或约2:1与1:5或约1:5之间。 134.权利要求127-133中任一项的组合物，其包含药学上可接受的载体。 135.一种治疗疾病或病症的方法，其包括向受试者给予权利要求127-134中任一项的组合物。 136.权利要求135的方法，其中该重组抗原受体和与该疾病或病症相关的抗原结合。 137.权利要求135或权利要求136的方法，其中该疾病或病症是癌症。 138.权利要求1-81中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒编码UL40和US28。 139.权利要求1-81和138中任一项的方法，其中该CMV载体颗粒表达一种或多种活性UL40蛋白和/或活性US28蛋白。 140.权利要求1-81、138和139中任一项的方法，其中将含有编码活性UL40的一个或多个开放阅读框和/或编码活性US28的一个或多个开放阅读框的异源核酸插入该CMV载体颗粒中。 141.权利要求127-134中任一项的药物组合物，用于在治疗疾病或病症中使用。 142.用于权利要求141使用的药物组合物，其中该重组抗原受体和与该疾病或病症相关的抗原结合。 143.用于权利要求141或权利要求142使用的药物组合物，其中该疾病或病症是癌症。
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