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原文传递 MHC-E限制性表位、结合分子以及相关方法和用途

专利名称：	MHC-E限制性表位、结合分子以及相关方法和用途
摘要：	提供了鉴定由命名为MHC‑E的非经典主要组织相容性复合物(MHC)分子识别的抗原的肽表位的方法。在一些实施方案中，该抗原是肿瘤抗原、自身免疫抗原或病原性抗原。还提供了鉴定与在MHC‑E分子的背景下的肽结合的肽结合分子的方法。在一些实施方案中，该肽结合分子是T细胞受体(TCR)或抗体，包括其抗原结合片段和其嵌合抗原受体(CAR)。还提供了遗传工程化含有此类MHC‑E限制性肽结合分子的细胞的方法，以及此类遗传工程化的细胞，包括其组合物和在过继细胞疗法中的用途。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	朱诺治疗学股份有限公司
发明人：	S·U·塔瑞恩;J·萨松;M·弗洛里奇;A·埃本
专利状态：	有效
申请日期：	2017-06-27T00:00:00+0800
发布日期：	2019-06-25T00:00:00+0800
申请号：	CN201780051826.2
公开号：	CN109937364A
代理机构：	北京坤瑞律师事务所
代理人：	封新琴
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国华盛顿州
主权项：	1.一种鉴定肽表位的方法，其包括： a)使MHC-E分子与一种或多种肽接触；并且 b)检测或鉴定在该MHC-E分子的背景下的肽。 2.权利要求1的方法，其中该一种或多种肽包含一种或多种蛋白质抗原的肽。 3.权利要求2的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽被鉴定为该一种或多种蛋白质抗原的肽表位。 4.权利要求2或权利要求3的方法，其中该抗原是肿瘤抗原。 5.权利要求2或权利要求3的方法，其中该抗原是病原性抗原。 6.权利要求5的方法，其中该病原性抗原是细菌抗原或病毒抗原。 7.权利要求1-6中任一项的方法，其中其中该MHC-E分子在细胞的表面上表达。 8.权利要求1-7中任一项的方法，其还包括鉴定与在该MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽中的至少一种结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 9.一种鉴定与在MHC-E分子的背景下的一种或多种肽结合的肽结合分子的方法，其包括： a)提供在细胞的表面上包含在MHC-E分子的背景下的一种或多种肽的细胞；并且 b)鉴定与在该MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽中的至少一种结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 10.权利要求9的方法，其中提供包含在MHC-E分子的背景下的一种或多种肽的细胞包括使该细胞的表面上的MHC-E分子与该一种或多种肽接触。 11.权利要求10的方法，其包括在a)中提供该细胞之前，检测或鉴定在MHC-E分子的背景下的肽是否存在或形成于该细胞的表面上。 12.权利要求9-11中任一项的方法，其中该一种或多种肽包含蛋白质抗原的肽。 13.权利要求9-12中任一项的方法，其中该抗原是肿瘤抗原或病原性抗原。 14.权利要求13的方法，其中该病原性抗原是细菌抗原或病毒抗原。 15.权利要求6或权利要求14的方法，其中该抗原是病毒抗原，并且该病毒抗原来自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人疱疹病毒8(HHV-8)、人T细胞白血病病毒-1(HTLV-1)、人T细胞白血病病毒-2(HTLV-2)或巨细胞病毒(CMV)。 16.权利要求15的方法，其中该抗原是选自HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33和HPV-35的HPV抗原。 17.权利要求15的方法，其中该病毒抗原是选自爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-前导蛋白(EBNA-LP)，潜伏膜蛋白LMP-1、LMP-2A和LMP-2B，EBV-EA、EBV-MA和EBV-VCA的EBV抗原。 18.权利要求15的方法，其中该病毒抗原是HTLV抗原，其为TAX。 19.权利要求15的方法，其中该病毒抗原是HBV抗原，其为乙型肝炎核心抗原或乙型肝炎包膜抗原。 20.权利要求9-13中任一项的方法，其中该抗原是肿瘤抗原。 21.权利要求4、7-8和20中任一项的方法，其中该肿瘤抗原选自神经胶质瘤相关抗原、β-人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白(AFP)、凝集素反应性AFP、甲状腺球蛋白、RAGE-1、MN-CAIX、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2(AS)、肠羧基酯酶、mut hsp70-2、M-CSF、黑色素-A/MART-1、WT-1、S-100、MBP、CD63、MUC1(例如MUC1-8)、p53、Ras、细胞周期蛋白B1、HER-2/neu、癌胚抗原(CEA)、gp100、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A11、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-C1、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、pl5、酪氨酸酶(例如酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)或酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2))、β-连环蛋白、NY-ESO-1、LAGE-1a、PP1、MDM2、MDM4、EGVFvIII、Tax、SSX2、端粒酶、TARP、pp65、CDK4、波形蛋白、S100、eIF-4A1、IFN诱导型p78、黑素转铁蛋白(p97)、尿路斑块蛋白II、前列腺特异性抗原(PSA)、人激肽释放酶(huK2)、前列腺特异性膜抗原(PSM)、和前列腺酸性磷酸酶(PAP)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、肝配蛋白B2、BA-46、Bcr-abl、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、半胱天冬酶8、FRa、CD24、CD44、CD133、CD166、epCAM、CA-125、HE4、Oval、雌激素受体、孕酮受体、uPA、PAI-1、CD19、CD20、CD22、ROR1、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂F77、GD-2、胰岛素生长因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受体和间皮素。 22.权利要求1-8和11-21中任一项的方法，其中检测或鉴定在MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽包括从该细胞的裂解物中提取肽，从细胞表面洗脱肽或分离该一种或多种MHC-E分子并从该MHC-E分子中洗脱该一种或多种肽。 23.权利要求1-8和11-22中任一项的方法，其中该一种或多种肽包含长度从或从约8至20个氨基酸或9至15个氨基酸的一种或多种肽。 24.权利要求1-8和11-23中任一项的方法，其中该一种或多种肽包含长度为或为约9个氨基酸、约10个氨基酸、约11个氨基酸、约12个氨基酸、约13个氨基酸、约14个氨基酸或约15个氨基酸的肽。 25.权利要求1-8和11-24中任一项的方法，其中该一种或多种肽包含该抗原的重叠肽或该抗原的区域。 26.权利要求25的方法，其中该重叠肽共同包含代表该抗原的氨基酸连续序列的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的肽。 27.权利要求1-8和11-24中任一项的方法，其中由该一种或多种肽包含的肽存在于正交库中，所述正交库中的每一个包含至少两种或更多种不同的肽，其中每个正交库中的至少一种肽与存在于至少另一个正交库中的肽相同。 28.权利要求27的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的肽被检测或鉴定，如果该肽在包含相同的肽的至少两个正交库中从该MHC-E分子或从表达该MHC-E分子的细胞中洗脱或提取的话。 29.权利要求7-24中任一项的方法，其中该细胞包含对该细胞而言异源或外源的一种抗原或其组合。 30.权利要求29的方法，其中将该细胞中存在的该一种抗原或其组合加工成一种或多种肽，从而使该MHC-E分子与一种或多种肽接触。 31.权利要求29或权利要求30的方法，其中该细胞包含一种合成核酸分子或其组合，该合成核酸分子包含编码该一种抗原或其组合的一个或多个编码序列。 32.一种鉴定肽表位的方法，其包括： a)向表达MHC-E分子的细胞中引入合成核酸分子或合成核酸分子的组合，该合成核酸分子包含编码抗原或抗原组合的一个或多个编码序列； b)在由此所编码的一种或多种抗原被加工成肽的条件下孵育该细胞；并且 c)检测或鉴定在该MHC-E分子的背景下的该抗原的肽。 33.权利要求32的方法，其还包括鉴定与在该MHC-E分子的背景下的该抗原的该一种或多种肽中的至少一种结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 34.一种鉴定与在MHC-E分子的背景下的肽结合的肽结合分子的方法，其包括： a)向表达MHC-E分子的细胞中引入合成核酸分子或合成核酸分子的组合，该合成核酸分子包含编码抗原或抗原组合的一个或多个编码序列； b)在由此所编码的抗原或抗原组合被加工成肽的条件下孵育该细胞；并且 c)鉴定与在该MHC-E分子的背景下的该抗原的该一种或多种肽中的至少一种结合的肽结合分子或其抗原结合片段。 35.权利要求32-34中任一项的方法，其中该抗原是蛋白质抗原。 36.权利要求35的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽被鉴定为该一种或多种蛋白质抗原的肽表位。 37.权利要求35或权利要求36的方法，其中该抗原是肿瘤抗原或病原性抗原。 38.权利要求31-37中任一项的方法，其中该合成核酸是合成DNA。 39.权利要求38的方法，其中该合成DNA是互补DNA(cDNA)。 40.权利要求31-39中任一项的方法，其中该细胞包含含有编码该抗原的编码序列的合成核酸。 41.权利要求31-40中任一项的方法，其中该细胞包含合成核酸的组合，每种合成核酸分别包含该抗原组合之一的编码序列。 42.权利要求41的方法，其中该合成核酸的组合包含cDNA文库的一种或多种核酸分子。 43.权利要求42的方法，其中该cDNA文库是肿瘤衍生的cDNA文库。 44.权利要求43的方法，其中该肿瘤是黑色素瘤、肉瘤、乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部鳞状肿瘤或肺鳞癌。 45.权利要求31-44中任一项的方法，其中该合成核酸分子的组合和/或所编码抗原的组合存在于正交库中，所述正交库中的每一个包含至少两种或更多种不同的合成核酸分子和/或所编码的抗原，其中至少一种合成核酸分子和/或所编码的抗原在至少两个正交库中是相同的。 46.权利要求45的方法，其中在MHC-E分子的背景下的肽被检测或鉴定，如果该肽在包含相同的肽的至少两个正交库中从MHC-E分子或从表达MHC-E分子的细胞中洗脱或提取的话。 47.权利要求1-46中任一项的方法，其在阵列中进行。 48.权利要求47的方法，其中该阵列是可寻址或空间阵列。 49.权利要求1-48中任一项的方法，其中该MHC-E分子是HLAE01:01或HLA E0103。 50.权利要求7-49中任一项的方法，其中该细胞是原代细胞或是细胞系。 51.权利要求7-50中任一项的方法，其中该细胞是人细胞。 52.权利要求7-51中任一项的方法，其中该细胞选自成纤维细胞、B细胞、树突细胞和巨噬细胞。 53.权利要求7-52中任一项的方法，其中该细胞是细胞系，并且该细胞系是或衍生自选自K562、C1R、KerTr、HCT-15、DLD-1、Daudi、221、721.221、BLS-1、BLS-2、JEG-3和JAR的细胞。 54.权利要求53的方法，其中该细胞是或衍生自221或K562细胞系。 55.权利要求7-54中任一项的方法，其中该细胞是人工抗原呈递细胞。 56.权利要求55的方法，其中该人工抗原呈递细胞表达该MHC-E分子以及刺激或共刺激分子、Fc受体、粘附分子或细胞因子中的一种或多种。 57.权利要求7-56中任一项的方法，其中该细胞被遗传地或重组地工程化以表达该MHC-E分子。 58.权利要求7-32和47-57中任一项的方法，其中： (1)在使该MHC-E分子与该一种或多种肽接触之前或与此同时，已经将或将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育；或者 (2)该方法还包括在使该MHC-E分子与该一种或多种肽接触之前或与此同时，将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育。 59.权利要求33-57中任一项的方法，其中： (1)在向该细胞中引入该合成核酸分子或合成核酸分子的组合之前或与此同时，已经将或将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育；或者 (2)该方法还包括在向该细胞中引入该合成核酸分子或合成核酸分子的组合之前或与此同时，将该细胞与激活剂或刺激剂一起孵育。 60.权利要求58或权利要求59的方法，其中与不存在所述激活或刺激的情况下该MHC-E分子的表达相比，与该激活剂或刺激剂一起孵育增加该MHC-E分子在该细胞的表面上的表达。 61.权利要求60的方法，其中该MHC-E分子的表达增加至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。 62.权利要求60或权利要求61的方法，其中该激活或刺激在干扰素γ的存在下实现。 63.权利要求60或权利要求61的方法，其中该激活或刺激包括将该细胞与病毒或病毒颗粒一起孵育。 64.权利要求63的方法，其中该病毒或病毒颗粒是巨细胞病毒(CMV)。 65.权利要求7-64中任一项的方法，其中该细胞在编码经典MHC I类分子的基因中被阻遏和/或被破坏和/或不表达经典MHC I类分子。 66.权利要求65的方法，其中该阻遏由抑制性核酸分子实现。 67.权利要求66的方法，其中该抑制性核酸分子包含RNA干扰剂。 68.权利要求66或权利要求67的方法，其中该抑制性核酸是或包含或编码小干扰RNA(siRNA)、微小RNA改造的shRNA、短发夹RNA(shRNA)、发夹siRNA、微小RNA(miRNA前体)或微小RNA(miRNA)。 69.权利要求68的方法，其中该基因的破坏由基因编辑核酸酶、锌指核酸酶(ZFN)、成簇的规则间隔短回文核酸(CRISPR)/Cas9和/或TAL效应核酸酶(TALEN)介导。 70.权利要求65-69中任一项的方法，其中与不存在该阻遏或基因破坏的情况下该细胞中的表达相比，该经典MHC I类分子在该细胞中的表达降低至少50％、60％、70％、80％、90％或95％。 71.权利要求65-70中任一项的方法，其中该经典MHC I类分子是HLA-A、HLA-B或HLA-C分子。 72.权利要求32和35-71中任一项的方法，其中检测或鉴定在MHC-E分子的背景下的肽包括从该细胞的裂解物中提取肽，从细胞表面洗脱肽或分离该一种或多种MHC-E分子并从该MHC-E分子中洗脱该一种或多种肽。 73.权利要求22或权利要求72的方法，其中分离该一种或多种MHC-E分子包括溶解该细胞并且通过免疫沉淀或免疫亲和层析选择该MHC-E分子。 74.权利要求22、权利要求28或权利要求72的方法，其中从MHC-E分子中洗脱肽在弱酸或稀酸的存在下实现。 75.权利要求1-8和11-74中任一项的方法，其包括分级、分离或纯化所鉴定或检测的肽。 76.权利要求1-8和11-75中任一项的方法，其包括对所鉴定或检测的肽测序。 77.权利要求1-8和11-76中任一项的方法，其还包括确定所鉴定或检测的肽是否引发抗原特异性免疫应答。 78.权利要求77的方法，其中该抗原特异性免疫应答是体液T细胞应答。 79.权利要求77的方法，其中该抗原特异性免疫应答是细胞毒性T淋巴细胞应答。 80.权利要求7-79中任一项的方法，其中该细胞是测试细胞，并且该方法还包括：检测或鉴定在对照细胞的表面上的在MHC-E分子的背景下的肽，所述对照细胞未与该一种或多种肽接触；并且鉴定与该对照细胞相比该测试细胞特有的在MHC-E分子的背景下的肽，从而鉴定在MHC-E分子的背景下的该抗原的一种或多种肽。 81.权利要求1-80中任一项的方法，其在体外进行。 82.权利要求1-81中任一项的方法，其中：在该MHC-E分子的背景下鉴定的肽包含从或从约8至13个氨基酸的长度；或者在该MHC-E分子的背景下鉴定的肽包含的长度为或为约8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸或11个氨基酸。 83.权利要求1-82中任一项的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的肽对该MHC-E分子具有IC50大于200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM或1000nM的结合亲和力。 84.权利要求1-83中任一项的方法，其中该MHC-E分子的背景下的肽对该MHC-E分子具有IC50小于500nm、400nM、300nM、200nM、100nM或50nM的结合亲和力。 85.权利要求1-84中任一项的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的肽能够在受试者体内诱导CD8+免疫应答。 86.权利要求85的方法，其中在该MHC-E分子的背景下的肽能够在群体中的大多数受试者体内产生通用免疫应答。 87.权利要求86的方法，其中该通用免疫应答在群体中大于50％、60％、70％、80％或90％的受试者中引发。 88.权利要求85-87中任一项的方法，其中该受试者是人类受试者。 89.一种通过权利要求1-8和15-88中任一项的方法鉴定的肽表位。 90.一种稳定的MHC-E-肽复合物，其包含权利要求89的肽表位。 91.权利要求90的稳定的MHC-E-肽复合物，其存在于细胞表面上。 92.权利要求8-21和33-88中任一项的方法，其中鉴定该肽结合分子或其抗原结合片段包括： a)评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与该细胞的表面的结合；并且 b)从该多种中鉴定与在MHC-E分子的背景下的该一种或多种肽中的至少一种结合的一种或多种肽结合分子。 93.一种鉴定与在MHC-E分子的背景下的肽结合的肽结合分子或其抗原结合片段的方法，其包括： a)评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与权利要求89或权利要求90的稳定的MHC-E-肽复合物的结合；并且 b)从该多种中鉴定与在MHC-E分子的背景下的该肽结合的一种或多种肽结合分子。 94.一种鉴定结合MHC-E限制性肽的肽结合分子或其抗原结合片段的方法，其包括： a)通过权利要求1-8和15-88中任一项的方法鉴定肽； b)评估多种候选肽结合分子或其抗原结合片段与包含与其结合的a)的肽的MHC-E分子的结合；并且 c)从该多种中鉴定与在该MHC-E分子的背景下的该肽结合的一种或多种肽结合分子。 95.权利要求92-94中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含一种或多种T细胞受体(TCR)、TCR的抗原结合片段、抗体或其抗原结合片段。 96.权利要求92-95中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含至少2、5、10、100、103、104、105、106、107、108、109种或更多的不同分子。 97.权利要求92-96中任一项的方法，其中该多种候选肽结合分子包含与亲本或支架肽结合分子相比含有一个或多个突变的肽结合分子，其中各个候选肽结合分子与该多种中的其他候选肽结合分子相比包含一个或多个不同的突变。 98.权利要求97的方法，其中该一个或多个氨基酸突变包含该分子的一个或多个互补决定区(CDR)中的突变。 99.权利要求92-98中任一项的方法，其中该候选肽结合分子从来自受试者或受试者群体的样品获得。 100.权利要求99的方法，其中该受试者或受试者群体包含正常或健康受试者或者患病受试者。 101.权利要求100的方法，其中该患病受试者是携带肿瘤的受试者。 102.权利要求99-101中任一项的方法，其中该受试者已经用该抗原的肽表位接种。 103.权利要求99-102中任一项的方法，其中该受试者是人或啮齿动物。 104.权利要求99-103的方法，其中该受试者是HLA转基因小鼠和/或是人TCR转基因小鼠。 105.权利要求99-104中任一项的方法，其中该样品包含T细胞。 106.权利要求105的方法，其中该样品包含外周血单核细胞(PBMC)或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。 107.权利要求95-106中任一项的方法，其中该候选肽结合分子包含T细胞受体(TCR)或TCR的抗原结合片段。 108.权利要求95-107中任一项的方法，其中TCR的该抗原结合片段是单链TCR(scTCR)。 109.权利要求99-103中任一项的方法，其中该样品包含B细胞。 110.权利要求109的方法，其中该样品选自血液、骨髓和脾和/或该样品包含PBMC、脾细胞或骨髓细胞。 111.权利要求95-103、109和110中任一项的方法，其中该候选肽结合分子包含抗体或其抗原结合片段。 112.权利要求111的方法，其中该候选肽结合分子包含IgM衍生的抗体或抗原结合片段和/或是天然的。 113.权利要求111或权利要求112的方法，其中通过用包含该MHC-肽复合物的免疫原免疫宿主来产生该抗体或其抗原结合片段。 114.权利要求111-113中任一项的方法，其中该候选肽结合分子是单链可变片段(scFv)。 115.权利要求92-114中任一项的方法，其中该候选肽结合分子存在于展示文库中。 116.权利要求115的方法，其中该展示文库选自细胞表面展示文库、噬菌体展示文库、核糖体展示文库、mRNA展示文库和dsDNA展示文库。 117.权利要求8-21和33-116中任一项的方法，其中：所鉴定的肽结合分子对在MHC-E分子的背景下的该肽表现出解离常数(KD)从或从约10-5M至10-13M、10-5M至10-9或10-7M至10-12M的结合亲和力；或者所鉴定的肽结合分子对在MHC-E分子的背景下的该肽表现出KD小于或小于约10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M或更小的结合亲和力。 118.一种通过权利要求8-21和33-117中任一项的方法鉴定的肽结合分子。 119.权利要求118的肽结合分子，其是TCR或其抗原结合片段。 120.权利要求118的肽结合分子，其是抗体或其抗原结合片段。 121.一种重组抗原受体，其包含权利要求118-120中任一项的肽结合分子。 122.权利要求121的重组抗原受体，其是嵌合抗原受体(CAR)。 123.一种遗传工程化的细胞，其表达权利要求118-120中任一项的肽结合分子或者权利要求121或权利要求122的重组受体。 124.权利要求123的遗传工程化的细胞，其是T细胞。 125.权利要求124的遗传工程化的细胞，其是CD8+T细胞。 126.一种CD8+遗传工程化的细胞，其表达肽结合分子或包含肽结合分子的重组受体，其中该肽结合分子特异性结合在MHC-E分子的背景下的肽表位。 127.权利要求126的CD8+遗传工程化的细胞，其中该肽结合分子是T细胞受体(TCR)、TCR的抗原结合片段、抗体或抗体的抗原结合片段。 128.权利要求126或权利要求127的CD8+遗传工程化的细胞，其中该重组抗原受体是嵌合抗原受体(CAR)。 129.一种组合物，其包含权利要求118-120中任一项的肽结合分子、权利要求121或权利要求122的重组受体或权利要求123-128中任一项的遗传工程化的细胞。 130.权利要求129的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。 131.一种治疗疾病或病症的方法，其包括向受试者给予权利要求129或权利要求130的组合物。 132.权利要求131的方法，其中该肽结合分子或重组受体和与该疾病或病症相关的抗原结合。 133.权利要求131或权利要求132的方法，其中该疾病或病症是肿瘤或癌症。 134.权利要求129或权利要求130的药物组合物，用于在治疗疾病或病症中使用。 135.用于权利要求134使用的药物组合物，其中该肽结合分子或重组受体和与该疾病或病症相关的抗原结合。 136.用于权利要求134或权利要求135使用的药物组合物，其中该疾病或病症是肿瘤或癌症。
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