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原文传递化合物、组合物和方法

专利名称：	化合物、组合物和方法
摘要：	本公开文本总体上涉及用于预防或阻止细胞死亡和/或炎症的方法和组合物。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	戴纳立制药公司
发明人：	A·A·艾斯特拉达;J·A·冯;B·福克斯;C·胡;M·奥西波夫;Z·K·斯威尼;J·德·维森特·菲达尔戈;A·托图姆卡拉
专利状态：	有效
申请日期：	2017-12-08T00:00:00+0800
发布日期：	2019-10-25T00:00:00+0800
申请号：	CN201780086022.6
公开号：	CN110383066A
代理机构：	北京坤瑞律师事务所
代理人：	郭杰
分类号：	G01N33/50(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国加利福尼亚州
主权项：	1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中： Y是N或CH； n是1或2； m是0、1、2、3、4或5； p是0、1、2或3； A是芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基； R1和R2各自独立地是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或 R1和R2与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代； R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、-OR5、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-S(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2OR4、-OS(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2NR4、-NR4S(＝O)1-2R5、-NR4S(＝O)1-2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5或-NR4C(＝O)OR5；其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z3取代； R4、R5、和R6在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z4取代；或 R4、R5、和R6中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z5取代； R14可以与稠合双环的任一环键合，并且在每种情况下独立地是卤基、卤代烷基，或者键合至相同碳原子的两个R14可以与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z6取代； Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2 OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1-2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基独立地选自氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且 R11、R12、和R13在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z11取代；或 R11、R12、和R13中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z12取代； Z11和Z12各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、氧代基、氨基或C1-12烷基；其中所述C1-12烷基任选地被一个、两个或三个卤基、羟基、氨基或氧代基取代。 2.权利要求1的化合物，其中Y是N。 3.任一前述权利要求的化合物，其中Y是CH。 4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是1。 5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是2。 6.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、氘、C1-12卤代烷基或C1-12烷基。 7.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地是C1-12卤代烷基或C1-12烷基。 8.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2中的一个是甲基，并且R1和R2中的另一个是乙基。 9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1和R2是甲基。 10.任一前述权利要求的化合物，其中m是1、2或3。 11.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或C1-12烷基。 12.任一前述权利要求的化合物，其中m是1或2，并且R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或C1-12烷基。 13.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。 14.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是氟或氰基。 15.权利要求1-9中任一项的化合物，其中m是0。 16.一种选自表1或表2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。 17.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-16之一的化合物。 18.一种治疗坏死细胞疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求17的组合物给予至对其有需要的受试者。 19.权利要求18的方法，其中所述坏死细胞疾病是创伤、缺血、中风、心肌梗死、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎或炎性肠病。 20.一种治疗炎性障碍的方法，所述方法包括将有效量的权利要求18的组合物给予至对其有需要的受试者。 21.权利要求20的方法，其中所述炎性障碍是炎性肠病。 22.权利要求21的方法，其中所述炎性障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。 23.权利要求1-16之一的化合物，用于治疗。 24.权利要求1-16之一的化合物，用于治疗坏死细胞疾病或炎性疾病。 25.权利要求1-16之一的化合物用于制造治疗坏死细胞疾病或炎性疾病的药物的用途。 26.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，其包括使式C的化合物在用以提供所述式I的化合物的条件下与合适的氢化物试剂接触，其中环A、Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如权利要求1中定义的，并且LG是离去基团。
所属类别：	发明专利