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原文传递用于质谱的试剂

专利名称：	用于质谱的试剂
摘要：	本发明涉及适用于质谱测定分析物分子如碳水化合物的试剂，以及这种试剂和分析物分子的加合物以及所述试剂和加合物的应用。此外，本发明涉及用于质谱测定分析物分子的方法。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	瑞士;CH
申请人：	豪夫迈·罗氏有限公司
发明人：	T.卡雷尔;R.拉希莫夫;S.席费尔斯;M.米勒;U.科博尔德;D.海因德尔;S.贝歇尔;A.莱南巴赫;M.伦普特;T.普法费内德;A.基尔希纳;O.科斯马特切夫
专利状态：	有效
申请日期：	2018-01-31T00:00:00+0800
发布日期：	2019-10-25T00:00:00+0800
申请号：	CN201880009463.0
公开号：	CN110383071A
代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司
代理人：	石克虎;黄希贵
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	瑞士巴塞尔
主权项：	1.通式(I)的化合物或包含至少一种化合物(I)的组合物或试剂盒用于质谱测定分析物分子的用途 X – L1 – Y (– L2 – Z)r 其中， X是能够与分析物分子反应的反应基团，由此形成与分析物分子的共价键， L1是键或间隔基， Y是中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，由此释放中性物质，特别是低分子量中性物质， L2是键或间隔基， Z是电荷单元，其包含至少一个带电荷的部分，特别是永久带电荷的部分， r是0或1，包括其任何盐，其中所述质谱测定特别包括串联质谱测定，更特别是在三重四极杆装置中。 2.权利要求1的用途，其中所述反应基团X是羰基反应基团、亲二烯基团、羧酸酯反应基团、酚反应基团、氨基反应基团、羟基反应基团或硫醇反应基团。 3.权利要求1或2的用途，其中所述反应基团X是羰基反应基团，其中X可以特别选自 (i) 肼基团，例如H2N-NH-或H2N-NR1-基团，其中R1为任选取代的芳基或C1-4 烷基，特别是C1或C2 烷基， (ii) 腙基团，例如H2N-NH-C(O)-或H2N-NR2-C(O)-基团，其中R2为任选取代的芳基或C1-4 烷基，特别是C1或C2 烷基， (iii) 羟基氨基基团，例如H2N-O-基团，和 (iv) 二硫醇基团，特别是1,2-二硫醇或1,3-二硫醇基团。 4.权利要求1或2的用途，其中所述反应基团X是硫醇反应基团，例如反应性卤代乙酰基基团。 5.权利要求1或2的用途，其中所述反应基团X是氨基反应基团，例如活性酯基，如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯或磺基-NHS酯、羟基苯并三唑(HOBt)酯、或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)酯基。 6.权利要求1-5中任一项的用途，其中中性离子丢失单元Y包含以下物质或由以下物质组成：环状部分，特别是杂环部分，更特别是4-、5-或6-元杂环部分，其能够裂解，优先通过逆环加成反应裂解，并且其中中性离子丢失单元Y优选包含以下物质或由以下物质组成：4-、5-或6-元杂环部分，特别是环状偶氮化合物或5-元杂环部分，其具有至少2个杂原子，更特别是彼此相邻的N原子，例如三唑、四唑、噁二唑、噻二唑部分或其氢化衍生物，甚至更特别是1,2,3-三唑部分。 7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述中性物质是无机分子，例如SO、SO2、CO、CO2、NO、NO2或N2，特别是N2。 8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述电荷单元Z包含以下物质或由以下物质组成： (i)至少一个带正电荷的部分，例如伯、仲、叔或季铵基团或鏻基团，特别地其pKa为10或更高，更特别地其pKa为12或更高，或者 (ii)至少一个带负电荷的部分，例如磷酸根、硫酸根、磺酸根或羧酸根基团，特别地其pKb为10或更高，更特别地其pKb为12或更高。 9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述电荷单元Z包含一个永久带正电荷的部分或由一个永久带正电荷的部分组成。 10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述化合物(I)在质谱条件下还能够进行替代裂解，由此释放出与所述第一中性物质不同的第二中性物质。 11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述化合物(I)具有通式(Ia)或(Ib)： X – L1 – Y – L2 – Z (Ia), X1 – L1 – Y1 (– L2 – Z)r (Ib) 其中 X、L1、L2、Y、Z和r如权利要求1-10中任一项所定义， X1是羰基反应基团，和 Y1是中性离子丢失单元，包含 (i) 杂环部分，其在质谱条件下能够裂解，由此释放第一中性物质，和 (ii) 任选的在质谱条件下能够进行替代裂解的部分，由此释放出与所述第一中性物质不同的第二中性物质。 12.权利要求1-11中任一项的用途，其中所述化合物(I)具有通式(Ic)：其中R在每种情况下独立地为H或C1-4烷基，特别是甲基，并且A是阴离子，例如甲酸根。 13.权利要求1-12中任一项的用途，其中化合物(I)是同位素体，特别是包含至少一个选自D、13C、15N和/或18O的同位素的同位素体。 14.用于质谱测定分析物分子的方法，包括以下步骤： (a) 使分析物分子与权利要求1-13中任一项所定义的通式(I)的化合物共价反应，由此形成分析物分子和试剂的加合物，和 (b) 对来自步骤(a)的加合物进行质谱分析，优选地，其中所述质谱分析步骤(b)包括： (i) 使所述加合物的离子进行质谱分析的第一阶段，由此所述加合物的离子根据其质/荷(m/z)比表征， (ii) 引起所述加合物离子裂解，由此释放出第一中性物质，特别是低分子量中性物质，并产生加合物的子离子，其中所述加合物的子离子的m/z比与所述加合物离子的m/z比不同，和 (iii) 使所述加合物的子离子进行质谱分析的第二阶段，由此所述加合物的子离子根据其m/z比表征，和/或其中(ii)可以进一步包括所述加合物离子的替代裂解，由此释放出不同于第一中性物质的第二中性物质，并产生加合物的第二子离子，和其中(iii)可以进一步包括使加合物的第一和第二子离子进行质谱分析的第二阶段，由此所述加合物的第一和第二子离子根据它们的m/z比表征。 15.试剂，其为式(Ia)的化合物 X – L1 – Y – L2 – Z 其中 X是羰基反应基团、亲二烯基团、羧酸酯反应基团、酚反应基团、氨基反应基团、羟基反应基团或硫醇反应基团，并且其中X不是丙烯酸酯， L1是键或间隔基， Y是中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，由此释放中性物质，特别是低分子量中性物质， L2是键或间隔基， Z是包含至少一个永久带正电荷的部分的电荷单元，包括其任何盐，或包含至少一种化合物(Ia)的组合物或试剂盒。 16.试剂，其为式(Ia)的化合物 X – L1 – Y – L2 – Z 其中， X为羰基反应基团、亲二烯基团、羧酸酯反应基团、酚反应基团、氨基反应基团或羟基反应基团， L1是键或间隔基， Y是中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，由此释放中性物质，特别是低分子量中性物质， L2是键或间隔基， Z是包含至少一个永久带负电荷的部分的电荷单元，包括其任何盐，或包含至少一种化合物(Ia)的组合物或试剂盒。 17.权利要求15的试剂，其中Y是包含杂环部分或由杂环部分组成的中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，优选通过逆环加成反应裂解，由此释放出中性物质，优选中性无机分子如N2，并且其中Z包含以下物质或由以下物质组成：带正电荷的部分，例如伯、仲、叔或季铵基团或鏻基团，特别是其中整个分子的pKa为10或更高，更特别是pKa为12或更高的那些。 18.权利要求15的试剂，其具有式(Ic)：其中R在每种情况下独立地为H或C1-4烷基，特别是甲基，并且A是阴离子，例如甲酸根。 19.权利要求16的试剂，其中Y是包含杂环部分的中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，优选通过逆环加成反应裂解，由此释放出中性物质，优选中性无机分子如N2，并且其中Z包含以下物质或由以下物质组成：带负电荷的部分，例如磷酸根、硫酸根、磺酸根或羧酸根基团，特别地其pKb为10或更高，更特别地其pKb为12或更高。 20.组合物或试剂盒，其包含多种权利要求15-19中任一项的同位素不同的试剂。 21.通过权利要求1-13中任一项所定义的通式(I)的化合物与分析物分子的反应形成的共价加合物用于质谱测定分析物分子的用途，其中所述共价加合物优选为通式(II)的化合物： T – X' – L1 – Y – (L2 – Z)r 其中 T是分析物分子， X'是由化合物(I)上的基团X与分析物分子的反应得到的部分，并且L1、Y、L2、Z和r如权利要求1-13中任一项所定义，并且其中所述质谱测定特别包括串联质谱测定，更特别是在三重四极杆装置中。 22.权利要求21的用途，其作为校准物和/或作为标准物。 23.由通式(I)的化合物和分析物分子的反应形成的共价加合物 X – L1 – Y (– L2 – Z)r 其中 X是能够与分析物分子反应的反应基团，由此形成与分析物分子的共价键， L1是键或间隔基， Y是中性离子丢失单元，其在质谱条件下能够裂解，由此释放中性物质，特别是低分子量中性物质， L2是键或间隔基， Z是电荷单元，其包含至少一个带电荷的部分，特别是永久带电荷的部分， r是0或1，包括其任何盐。 24.权利要求23的加合物，其是通式(II)的化合物： T – X' – L1 – Y (– L2 – Z)r 其中 T是分析物分子， X'是由化合物(I)上的基团X与分析物分子的反应得到的部分，并且L1、Y、L2、Z和r如权利要求1-13中任一项所定义，其中所述加合物带有正电荷或负电荷，特别是永久正电荷或负电荷。 25.权利要求24的加合物，其中所述分析物分子T是具有碳水化合物部分的分子，所述碳水化合物部分例如单糖、二糖、三糖、四糖或多糖部分。 26.权利要求23-25中任一项的加合物，其为通式(IIa)的化合物 T – X' – L1 – Y – L2 – Z (IIa) 其中 T是分析物分子， X'是由化合物(Ia)上的基团X与分析物分子的反应得到的部分，和 T、X’、L1、Y、L2和Z如权利要求15-18中任一项所定义，包括其任何盐。
所属类别：	发明专利