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原文传递用于预测癌症免疫疗法临床效果的免疫学生物标志物

专利名称：	用于预测癌症免疫疗法临床效果的免疫学生物标志物
摘要：	本发明涉及基于受试者的T细胞组成预测该受试者对癌症免疫疗法的响应性，以及基于该预测使用癌症免疫疗法的治疗方法。本发明还提供了改善或维持受试者对癌症免疫疗法的响应性的方法。通过测定与源自受试者的样品中抗肿瘤免疫应答的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群、树突细胞亚群和/或CD8+T细胞亚群的相对值来预测对癌症免疫疗法的响应性。还提供了用于治疗或预防癌症的组合物，其包含诸如CD62L低CD4+T细胞的细胞。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	日本;JP
申请人：	学校法人埼玉医科大学
发明人：	各务博
专利状态：	有效
申请日期：	2018-02-06T00:00:00+0800
发布日期：	2019-11-12T00:00:00+0800
申请号：	CN201880018787.0
公开号：	CN110446928A
代理机构：	北京派特恩知识产权代理有限公司
代理人：	王子晔;陈万青
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	日本埼玉县
主权项：	1.一种使用与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的相对量作为指标来预测受试者对癌症免疫疗法的响应的方法，所述方法包括测定源自所述受试者的样品中所述CD4+T细胞亚群的相对量，所述相对量高于无效组阈值表明所述受试者不是所述癌症免疫疗法的无效组的一部分。 2.权利要求1所述的方法，其中，所述CD4+T细胞亚群的相对量选自由以下项组成的组： CD4+T细胞中CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR7-CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR4+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD62L高CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD127+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD45RA-Foxp3+CD4+T细胞亚群的比例；和 CD4+T细胞中Foxp3+CD25+CD4+T细胞亚群的比例。 3.一种使用受试者的CD4+T细胞中CD62L低T细胞比例作为指标来预测所述受试者对癌症免疫疗法的响应的方法，所述方法包括测定源自所述受试者的样品中CD4+T细胞中所述CD62L低T细胞的比例，所述比例高于无效组阈值表明所述受试者不是所述癌症免疫疗法的无效组的一部分。 4.一种使用与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的树突细胞亚群的相对量作为指标来预测受试者对癌症免疫疗法的响应的方法，所述方法包括测定源自所述受试者的样品中树突细胞中所述树突细胞亚群的比例，所述比例高于无效组阈值，表明所述受试者不是所述癌症免疫疗法的无效组的一部分。 5.权利要求4所述的方法，其中，所述树突细胞亚群选自由HLA-DR+树突细胞亚群；CD80+树突细胞亚群；CD86+树突细胞亚群；和PD-L1+树突细胞亚群组成的组。 6.一种使用与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的相对量作为指标来预测受试者对癌症免疫疗法的响应的方法，所述方法包括测定源自所述受试者的样品中CD8+T细胞中所述CD8+T细胞亚群的比例，所述比例高于无效组阈值表明所述受试者不是所述癌症免疫疗法的无效组的一部分。 7.权利要求6所述的方法，其中，所述CD8+T细胞亚群是CD62L低CD8+T细胞亚群、CD28+CD62L低CD8+T细胞亚群，或CD137+CD8+T细胞亚群。 8.一种使用选自由以下项组成的组的量(X，Y)的相对值作为指标来预测受试者对癌症免疫疗法的响应的方法：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中CD4+T细胞刺激的树突细胞相关的树突细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4+T细胞亚群的量；和 ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量，所述方法包括：测量所述X；和测量所述Y；其中，X和Y的相对值与无效组阈值的比较用作预测受试者不是所述癌症免疫疗法的无效组的一部分的指标。 9.权利要求8所述的方法，其中，所述量(X)和(Y)分别选自由以下项组成的组： CD62L低CD4+T细胞亚群的量； CCR7-CD4+T细胞亚群的量； LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的量； ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量； Foxp3+CD25+CD4+T细胞亚群的量； HLA-DR+树突细胞亚群的量； CD80+树突细胞亚群的量； CD86+树突细胞亚群的量； PD-L1+树突细胞亚群的量； CD62L低CD8+T细胞亚群的量； CD137+CD8+T细胞亚群的量；和 CD28+CD62L低CD8+T细胞亚群的量。 10.权利要求8或9所述的方法，其中，所述相对值是X/Y。 11.权利要求8或9所述的方法，其中，所述相对值是X2/Y。 12.权利要求1至11中任一项所述的方法，进一步使用被表明不是无效组的一部分的受试者的以下项作为所述受试者对癌症免疫疗法的响应的指标： CD4+T细胞中Foxp3+CD25+T细胞亚群的比例， CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例， CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例，或 CD62L低CD4+T细胞中PD-1+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例，其中，以下项高于响应组的阈值表明所述受试者是响应组的一部分： CD4+T细胞中Foxp3+CD25+T细胞亚群的比例， CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例，或 CD62L低CD4+T细胞中PD-1+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例， CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例。 13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述无效组阈值通过考虑用于检测无效组的灵敏度和特异性而确定。 14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，确定所述无效组阈值以使得用于检测无效组的灵敏度超过约90％。 15.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，确定所述无效组阈值以使得用于检测无效组的特异性超过约90％。 16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述样品是外周血样品。 17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述癌症免疫疗法包括免疫检查点抑制剂的施用。 18.权利要求17所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂组成的组。 19.权利要求18所述的方法，其中，所述PD-1抑制剂是抑制PD-1与PD-L1之间相互作用的抗PD-1抗体。 20.权利要求18所述的方法，其中，所述PD-L1抑制剂是抑制PD-1与PD-L1之间相互作用的抗PD-L1抗体。 21.权利要求18所述的方法，其中，所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或阿维鲁单抗。 22.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括： (1)测定选自由以下项组成的组的相对量：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的相对量；与抗肿瘤免疫应答中CD4+T细胞刺激的树突细胞相关的树突细胞亚群的相对量；和与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的相对量； (2)如果所述相对量高于无效组阈值，则确定所述受试者不是对癌症免疫疗法的响应的无效组的一部分；以及 (3)如果确定所述受试者不是无效组的一部分，则将所述癌症免疫疗法施用于所述受试者。 23.权利要求22所述的方法，其中，所述相对量选自由以下项组成的组： CD4+T细胞中CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR7-CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR4+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD62L高CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD127+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD45RA-Foxp3+CD4+T细胞亚群的比例， CD4+T细胞中Foxp3+CD25+CD4+T细胞亚群的比例；树突细胞中HLA-DR+树突细胞亚群的比例；树突细胞中CD80+树突细胞亚群的比例；树突细胞中CD86+树突细胞亚群的比例；树突细胞中PD-L1+树突细胞亚群的比例； CD8+T细胞中CD62L低CD8+T细胞亚群的比例； CD8+T细胞中CD137+CD8+T细胞亚群的比例；和 CD62L低CD8+T细胞中CD28+CD62L低CD8+T细胞亚群的比例。 24.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：测定选自由以下项组成的组的量(X，Y)：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中CD4+T细胞刺激的树突细胞相关的树突细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4+T细胞亚群的量；和 ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量；使用X和Y的相对值与无效组阈值进行比较，以确定所述受试者是否是对癌症免疫疗法的响应的无效组的一部分；以及如果确定所述受试者不是无效组的一部分，则将所述癌症免疫疗法施用于所述受试者。 25.权利要求24所述的方法，其中，所述量(X)和(Y)分别选自由以下项组成的组： CD62L低CD4+T细胞亚群的量； CCR7-CD4+T细胞亚群的量； LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的量； ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量； Foxp3+CD25+CD4+T细胞亚群的量； HLA-DR+树突细胞亚群的量； CD80+树突细胞亚群的量； CD86+树突细胞亚群的量； PD-L1+树突细胞亚群的量； CD62L低CD8+T细胞亚群的量；和 CD137+CD8+T细胞亚群的量；和 CD28+CD62L低CD8+T细胞亚群的量。 26.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：测定选自由以下项组成的组的量(X，Y)：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中CD4+T细胞刺激的树突细胞相关的树突细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4+T细胞亚群的量；和ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量；使用X和Y的相对值与无效组阈值进行比较，以确定所述受试者是否是响应的无效组的一部分；如果确定所述受试者不是无效组的一部分，并且Foxp3+CD25+T细胞亚群的比例、ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例、LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例，或PD-1+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例高于响应组阈值，则确定所述受试者是对癌症免疫疗法的响应的响应组的一部分；以及如果确定所述受试者是响应组的一部分，则将所述癌症免疫疗法施用于所述受试者。 27.一种用于预测受试者对癌症免疫疗法的响应的试剂盒，包括用于检测选自由以下项组成的组的标志物的组合的试剂： CD4和CD62L的组合； CD4和CCR7的组合； CD4、CD62L和LAG-3的组合； CD4、CD62L和ICOS的组合； CD4、CD62L和CD25的组合； CD4、CD127和CD25的组合； CD4、CD45RA和Foxp3的组合； CD4、CD25和Foxp3的组合； CD11c、CD141和HLA-DR的组合； CD11c、CD141和CD80的组合； CD11c、CD123和HLA-DR的组合； CD11c、CD123和CD80的组合； CD8和CD62L的组合； CD8和CD137的组合；和 *CD28、CD62L和CD8的组合。 28.权利要求27所述的试剂盒，包括用于检测CD4和CD62L的试剂。 29.权利要求27所述的试剂盒，包括用于检测CD4、CD25、CD62L和Foxp3的试剂。 30.权利要求27至29中任一项所述的试剂盒，其中，所述检测试剂是抗体。 31.一种用于治疗受试者的癌症的组合物，所述组合物包含免疫检查点抑制剂，其特征在于，所述受试者具有选自由以下项组成的组的相对量：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的相对量；与抗肿瘤免疫应答中CD4+T细胞刺激的树突细胞相关的树突细胞亚群的相对量；和与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的相对量；其中，所述相对量等于或大于无效组阈值。 32.权利要求31所述的组合物，其中，所述相对量选自由以下项组成的组： CD4+T细胞中CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR7-CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CCR4+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD62L高CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD127+CD25+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中CD45RA-Foxp3+CD4+T细胞亚群的比例； CD4+T细胞中Foxp3+CD25+CD4+T细胞亚群的比例；树突细胞中HLA-DR+树突细胞亚群的比例；树突细胞中CD80+树突细胞亚群的比例；树突细胞中CD86+树突细胞亚群的比例；树突细胞中PD-L1+树突细胞亚群的比例； CD8+T细胞中CD62L低CD8+T细胞亚群的比例；和 CD8+T细胞中CD137+CD8+T细胞亚群的比例；和 CD62L低CD8+T细胞中CD28+CD62L低CD8+T细胞亚群的比例。 33.一种用于治疗受试者的癌症的组合物，所述组合物包含免疫检查点抑制剂，其特征在于，所述受试者是通过比较无效组阈值与量(X，Y)的相对值而选择的受试者，所述量(X，Y)的相对值选自由以下项组成的组：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中树突细胞刺激相关的树突细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4+T细胞亚群的量；和ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量。 34.一种用于治疗受试者的癌症的组合物，所述组合物包含免疫检查点抑制剂，其特征在于所述受试者是通过比较无效组阈值与量(X，Y)的相对值而选择的受试者，所述量(X，Y)的相对值选自由以下项组成的组中：与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4+T细胞亚群的量；与抗肿瘤免疫应答中树突细胞刺激相关的树突细胞亚群的量；和与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD8+T细胞亚群的量；调节性T细胞或与调节性T细胞相关的CD4+T细胞亚群的量；和ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的量，并且源自所述受试者的样品中，具有高于响应组阈值的： CD4+T细胞中Foxp3+CD25+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中ICOS+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例； CD62L低CD4+T细胞中LAG-3+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例；或者 CD62L低CD4+T细胞中PD-1+CD62L低CD4+T细胞亚群的比例。 35.权利要求31至34中任一项所述的组合物，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂组成的组。 36.权利要求35所述的组合物，其中，所述PD-1抑制剂是抑制PD-L1和PD-1之间相互作用的抗PD-1抗体。 37.权利要求35所述的组合物，其中，所述PD-L1抑制剂是抑制PD-1和PD-L1之间相互作用的抗PD-L1抗体。 38.权利要求35所述的组合物，其中，所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或阿维鲁单抗。 39.一种用于治疗或预防癌症的组合物，包括选自由以下项组成的组的细胞： CD62L低CD4+T细胞； CCR7-CD4+T细胞； LAG-3+CD62L低CD4+T细胞； ICOS+CD62L低CD4+T细胞； CCR4+CD25+CD4+T细胞； CD62L高CD25+CD4+T细胞； CD127+CD25+CD4+T细胞； CD45RA-Foxp3+CD4+T细胞； Foxp3+CD25+CD4+T细胞； HLA-DR+树突细胞； CD80+树突细胞； CD86+树突细胞； PD-L1+树突细胞； CD62L低CD8+T细胞； CD137+CD8+T细胞；和 CD28+CD62L低CD8+T细胞。 40.权利要求39所述的组合物，所述组合物用于伴随癌症免疫疗法使用。 41.权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述组合物与免疫检查点抑制剂联合施用。 42.权利要求41所述的组合物，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂组成的组。 43.权利要求42所述的组合物，其中，所述PD-1抑制剂是抑制PD-1和PD-L1之间相互作用的抗PD-1抗体。 44.权利要求42所述的组合物，其中，所述PD-L1抑制剂是抑制PD-1和PD-L1之间相互作用的抗PD-L1抗体。 45.权利要求42所述的组合物，其中，所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或阿维鲁单抗。 46.权利要求39至45中任一项所述的组合物，进一步包含CD62L低CD8+T细胞。 47.权利要求39至46中任一项所述的组合物，所述组合物用于使得癌症免疫疗法在癌症免疫疗法被预测为无效的受试者中有效。 48.权利要求39至47中任一项所述的组合物，所述组合物用于维持癌症免疫疗法的效果。 49.权利要求39至48中任一项所述组合物，其中，所述CD62L低CD4+T细胞来自施用所述组合物的受试者。 50.一种制备含CD62L低CD4+T细胞的用于治疗或预防癌症的组合物的方法，所述方法包括从源自人的T细胞群中纯化CD62L低CD4+T细胞。 51.权利要求50所述的方法，其中，所述纯化包括从T细胞群中去除CD62L高表达细胞。 52.一种试剂盒，所述试剂盒包括特异性结合CD62L的物质，用于纯化CD62L低CD4+T细胞。
所属类别：	发明专利