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原文传递用于疾病的区别诊断的系统和方法

专利名称：	用于疾病的区别诊断的系统和方法
摘要：	本发明提供用于通过利用选择的确定性传感器组连同模式识别分析器分析测试对象的呼吸来诊断、筛选或监测疾病的系统和方法，其中模式识别分析器接收传感器组的输出信号，将它们与衍生自传感器组对具有已知疾病的对象的呼出气体的响应模式的数据库的疾病特异性模式比较，其中每种疾病特异性模式是特定疾病的特征，并且在传感器组的输出信号与疾病特异性模式之间选择最接近的匹配。本发明进一步提供基于来自通用生物标志物组的挥发性有机化合物(VOCs)的水平的测定来诊断、筛选或监测疾病的方法，挥发性有机化合物包括2‑乙基己醇、3‑甲基己烷、5‑乙基‑3‑甲基‑辛烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙苯、异壬烷、异戊二烯、壬醛、苯乙烯、甲苯和十一烷。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	以色列;IL
申请人：	泰克年研究发展基金会公司
发明人：	H·海克;M·纳克勒
专利状态：	有效
申请日期：	2017-06-14T00:00:00+0800
发布日期：	2019-05-21T00:00:00+0800
申请号：	CN201780048293.2
公开号：	CN109791140A
代理机构：	北京纪凯知识产权代理有限公司
代理人：	王永伟;丁秀云
分类号：	G01N33/497(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	以色列,海法
主权项：	1.用于在测试对象中诊断、筛选或监测疾病的系统，所述系统包括： (a)选择的确定性传感器组，其包括至少三个传感器，所述传感器对所述测试对象的呼出气体中挥发性有机化合物(VOC)的存在反应，所述传感器包括选自涂覆有第一有机涂层的金属纳米颗粒与涂覆有第二有机涂层的单壁碳纳米管(SWCNT)的纳米材料；以及 (b)处理单元，其包括模式识别分析器，其中所述模式识别分析器接收所述传感器组的输出信号；将它们与源于所述传感器组对具有已知疾病的对象的呼出气体的响应模式的数据库的疾病特异性模式进行比较，其中每个所述疾病特异性模式是特定疾病的特征，所述特定疾病选自神经变性疾病，增生性疾病、肾病、呼吸性疾病、炎性肠疾病、和产科疾病；以及选择所述传感器组的所述输出信号与所述疾病特异性模式之间的最接近的匹配。 2.根据权利要求1所述的系统，其中所述选择的确定性传感器组以至少约80％的准确度提供两种疾病之间的区分，所述两种疾病选自神经变性疾病、增生性疾病、肾病、呼吸性疾病、炎性肠疾病、和产科疾病。 3.根据权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述选择的确定性传感器组以至少约80％的准确度提供两种疾病之间的区分，所述两种疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、肺动脉高压、慢性肾病和先兆子痫。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述金属纳米颗粒选自Au、Ag、Ni、Co、Pt、Pd、Cu、和Al纳米颗粒。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，其中所述第一涂层包含选自以下的化合物：烷基硫醇、芳基硫醇、烷基芳基硫醇、烷基硫醇酯、ω-官能化的烷烃硫醇酯、芳烃硫醇酯、(γ-巯基丙基)三甲基氧基硅烷、二烷基二硫化物和其组合和衍生物。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述第二有机涂层包含选自以下的化合物：小分子、寡聚体、聚合物、和其组合。 7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述第二有机涂层包含选自以下的化合物：棓酸丙酯(C10H12O5)、蒽(C14H10)、二十四烷酸(C24H48O2)、二十三烷(C23H48)、3-甲基-2-苯基戊酸(C12H16O2)、三(羧甲基)硝基-甲烷(C4H9NO5)、二十四烷(C24H50)、邻苯二甲酸二辛酯(C24H38O4)、1，2，5，6，9，10-六溴-环十二烷(C12H18Br6)、十五烷(C15H32)、和其组合；或者其中所述第二有机涂层包括六-周六苯并冠烯(HBC)分子，所述六-周六苯并冠烯(HBC)分子是未取代的或由以下中的任一个取代的：甲基醚(HBC-OC1)、2-乙基-己基(HBC-C6，2)、2-己基癸烷(HBC-C10，6)、2-癸基十四烷(HBC-C14，10)、和十二烷(HBC-C12)。 8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述传感器组包括涂覆有十二烷硫醇的Au纳米颗粒、涂覆有1-癸硫醇的Au纳米颗粒和涂覆有3-乙氧基苯硫酚的Au纳米颗粒。 9.根据权利要求8所述的系统，其中所述传感器组进一步包括涂覆有十八烷硫醇的Au纳米颗粒、涂覆有4-氯苯甲硫醇的Au纳米颗粒和涂覆有己硫醇的Au纳米颗粒。 10.根据权利要求9所述的系统，其中所述传感器组进一步包括涂覆有甲氧基六-周六苯并冠烯的SWCNT。 11.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，其中所述至少三个传感器以选自以下的形式配置：电容传感器、电阻传感器、阻抗传感器、和场效应晶体管传感器。 12.根据权利要求1至11中任一项所述的系统，进一步包括在暴露于所述呼吸样本时测量所述传感器组的所述输出信号的装置。 13.根据权利要求12所述的系统，其中所述装置测量所述传感器组的至少一种性能中的改变，所述至少一种性能选自电阻、电导、交流电(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性能和电压阈值。 14.根据权利要求1至13中任一项所述的系统，其中所述模式识别分析器接收提取自所述传感器组的所述输出信号的至少两种响应诱导参数，所述至少两种响应诱导参数选自在所述信号开始处的全非稳态响应、在标准化到基线的所述信号开始处的全非稳态响应、在所述信号中间处的全非稳态响应、在标准化到基线的所述信号中间处的全非稳态响应、在所述信号峰值处的全非稳态响应、在标准化到基线的所述信号峰值处的全非稳态响应、在所述信号末端处的全稳态响应、在标准化到基线的所述信号末端处的全稳态响应、非稳态响应下的面积、稳态响应下的面积、在暴露于所述测试样本时所述响应的梯度、在去除所述测试样本时所述响应的梯度、在暴露于所述测试样本时达到一定百分比的所述响应需要的时间、或在去除所述测试样本时达到一定百分比的所述响应需要的时间。 15.根据权利要求14所述的系统，其中所述响应诱导参数包括传感器的电阻在以下的标准化的改变：在标准化到基线的所述信号中间处的全非稳态响应、在标准化到基线的所述信号峰值处的全非稳态响应、在标准化到基线的所述信号末端处的全稳态响应、和所述稳态响应下的面积。 16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统，其中所述数据库包括所述传感器组对至少500名患有已知疾病的对象的呼出气体的响应模式，其中至少15％被诊断有神经变性疾病、至少30％被诊断有增生性疾病、至少5％被诊断有肾病、至少1％被诊断有呼吸性疾病、和至少5％被诊断有炎性肠疾病。 17.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述神经变性疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、和帕金森氏病。 18.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述增生性疾病选自选自肺癌，结肠癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、和胃癌。 19.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述炎性肠疾病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征。 20.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述呼吸性疾病包括肺动脉高压。 21.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述肾病包括慢性肾病。 22.根据权利要求16所述的系统，其中所述数据库进一步包括所述传感器组对诊断有先兆子痫的对象的呼出气体的响应模式。 23.在测试对象中诊断、筛选或监测疾病的方法，所述方法包括以下步骤： (a)提供根据权利要求1的系统； (b)使所述传感器组暴露于所述测试对象的呼出气体样本； (c)在暴露于所述呼吸样本时，测量所述传感器组的输出信号； (d)利用模式识别分析器将所述输出信号与所述数据库衍生的疾病特异性模式进行比较；以及 (e)在所述传感器组的所述输出信号与所述数据库衍生的疾病特异性模式之间，选择最接近的匹配。 24.根据权利要求23所述的方法，其用于在选自以下的两种或更多种疾病之间进行区分：神经变性疾病，其包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、或帕金森氏病；增生性疾病，其包括肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、或胃癌；炎性肠疾病，其包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或肠易激综合征；呼吸性疾病，其包括肺动脉高压；肾病，其包括慢性肾病；以及产科疾病，其包括先兆子痫。 25.根据权利要求23或24中任一项所述的方法，包括在暴露于所述呼吸样本时，通过测量所述传感器组的至少一种性能中的改变的装置来测量所述传感器组的所述输出信号，所述至少一种性能选自电阻、电导、交流电(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性能和电压阈值。 26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其进一步包括在步骤(b)之前利用呼吸浓缩器和减湿单元的至少一个，浓缩所述呼出气体样本的步骤。 27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述传感器组检测选自以下的至少10种VOC：2-乙基己醇、3-甲基己烷、5-乙基-3-甲基-辛烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙苯、异壬烷、异戊二烯、壬醛、苯乙烯、甲苯和十一烷。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述传感器组检测每一种所述VOC。 29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法，其中步骤(e)通过利用选自以下的至少一种算法来执行：人工神经网络(ANN)算法、支持向量机(SVM)、主成分分析(PCA)、多层知觉(MLP)、广义回归神经网络(GRNN)、模糊推理系统(FIS)、自组织映射(SOM)、径向偏差函数(RBF)、遗传算法(GAS)、神经模糊系统(NFS)、自适应共振理论(ART)、偏最小二乘方(PLS)、多元线性回归(MLR)、主成分回归(PCR)、判别式函数分析(DFA)、线性判别式分析(LDA)、聚类分析、和最近邻法。 30.在测试对象中诊断、筛选或监测疾病的方法，其包括以下步骤： (a)收集来自所述测试对象的测试呼吸样本； (b)从通用生物标志物组测定至少10种挥发性有机化合物(VOC)的水平，所述通用生物标志物组包括2-乙基己醇、3-甲基己烷、5-乙基-3-甲基-辛烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙苯、异壬烷、异戊二烯、壬醛、苯乙烯、甲苯和十一烷； (c)将来自所述测试呼吸样本的所述VOC的水平与衍生自在具有已知疾病的对象的呼出气体中检测的所述VOC的数据库的所述VOC的参考水平进行比较，其中所述通用生物标志物组的每种所述VOC的所述参考水平的组合是选自以下的特定疾病的特征：神经变性疾病、增生性疾病、肾病、呼吸性疾病、炎性肠疾病、和产科疾病；以及 (d)在所述来自所述测试呼吸样本的所述VOC水平与所述通用生物标志物组的所述VOC的所述参考水平的所述组合之间选择最接近的匹配。 31.根据权利要求30所述的方法，其包括测定来自所述通用生物标志物组的每种VOC的水平。 32.根据权利要求30或31中任一项所述的方法，其中测定所述VOC的水平的步骤包括使用选自以下的至少一种技术：气相色谱分析(GC)、气相色谱-质谱联用(GC-MS)、质子传递反应质谱分析法(PTR-MS)、电子鼻装置、和石英晶体微量天平(QCM)。 33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述疾病选自神经变性疾病、增生性疾病、肾病、呼吸性疾病、炎性肠疾病和产科疾病。 34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、和帕金森氏病。 35.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述增生性疾病选自肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、和胃癌。 36.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述炎性肠疾病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征。 37.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述呼吸性疾病包括肺动脉高压。 38.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述肾病包括慢性肾病。 39.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述产科疾病包括先兆子痫。
所属类别：	发明专利