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原文传递与肾功能相关的生物标记及其使用方法

专利名称：	与肾功能相关的生物标记及其使用方法
摘要：	提供了肾功能的生物标记以及使用所述生物标记评价肾功能、监测肾功能、诊断急性肾损伤以及诊断慢性肾病的方法。还提供了作为慢性肾病的生物标记的小分子实体的套件。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	梅塔博隆股份有限公司
发明人：	R·皮里崇;J·E·寇博;M·V·布朗;A·肯尼迪
专利状态：	有效
申请日期：	2014-05-13T00:00:00+0800
发布日期：	2019-09-03T00:00:00+0800
申请号：	CN201910484069.9
公开号：	CN110196335A
代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人：	李瑛
分类号：	G01N33/70(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国北卡罗来纳
主权项：	1.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的对照、标准和/或检测试剂在制备通过下列方法用于评价或辅助评价受试者的肾功能的诊断剂中的用途，该方法包括：分析获自该受试者的生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平；并且将该样品中的该一种或多种分析物的水平与该一种或多种分析物的肾功能参考水平进行比较，以便评价肾功能。 2.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的对照、标准和/或检测试剂在制备通过下列方法用于监测受试者的肾功能的诊断剂中的用途，该方法包括：分析来自受试者的第一生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平，其中该第一样品在第一时间点获得自该受试者；分析来自受试者的第二生物样品，以确定该一种或多种分析物的水平，其中该第二样品在第二时间点获得自该受试者；和将该第二样品中的该一种或多种分析物的水平与(a)该第一样品中的该一种或多种分析物的水平，(b)该一种或多种分析物的肾功能参考水平，(c)该一种或多种分析物的CKD-阳性参考水平和/或(d)该一种或多种分析物的CKD-阴性参考水平进行比较，以便监测该受试者的肾功能。 3.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的对照、标准和/或检测试剂在制备通过下列方法用于评价或辅助评价受试者的肾功能的诊断剂中的用途，该方法包括：分析获自该受试者的生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平；在数学模型中使用该一种或多种分析物的测定水平以计算估计的肾小球滤过率(GFR)；和使用该估计的肾小球滤过率(GFR)评价肾功能。 4.权利要求1，2或3所述的用途，还包括测定所述生物样品中一种或多种附加的生物标记的水平，其中该一种或多种附加的生物标记选自下组，该组由以下生物标记组成：赤酮酸酯、阿拉伯糖醇、N-乙酰基丝氨酸、肌肉-肌醇、犬尿氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、色氨酸、3-甲基组氨酸、4-乙酰胺基丁酸酯、N6-氨甲酰基苏氨酰基腺苷、赤藓糖醇、3-甲基戊二酰肉毒碱(C6)、S-腺苷基高半胱氨酸(SAH)、N1-甲基腺苷、N2,N2-二甲基鸟苷、阿糖酸酯、p-甲酚硫酸酯、木糖酸酯、N-甲酰基甲硫氨酸、琥珀酰基肉碱、O-甲基儿茶酚硫酸酯、N-乙酰基甲硫氨酸、N2,N5-二乙酰基鸟氨酸、核糖、2-甲基丁酰基肉毒碱(C5)、N4-乙酰基胞苷、N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺、1-甲基组氨酸、焦谷氨酰胺、甲基巴豆酰基肉毒碱、5-甲基硫腺苷(MTA)、异丁酰基肉碱、吲哚乳酸酯、戊二酰基肉碱(C5)、胆碱、1-甲基尿酸酯、羟基异戊酰基肉碱、pro-羟基-pro、N-乙酰基-3-甲基组氨酸、水杨尿酸葡糖苷酸、鲨肌醇、奎尼酸酯、2,3-二羟基异戊酸酯、葫芦巴碱(N'-甲基烟酸酯)、脲、X-11564和X-17299；并且将所述一种或多种附加的生物标记的水平与所述一种或多种附加的生物标记的参考水平进行比较，以便评价肾功能。 5.权利要求4的用途，其中比较步骤包括在数学模型中使用该一种或多种分析物和该一种或多种附加的生物标记的测定水平来评价肾功能，和其中该数学模型计算估计的肾小球滤过率(GFR)并使用估计的肾小球滤过率(GFR)来评价肾功能。 6.权利要求1的用途，其中使用选自下组的一种或多种技术分析该样品，该组由以下各项组成：质谱、ELISA和抗体连接。 7.权利要求1的用途，其中该样品获得自不具有受损肾功能症状的受试者。 8.权利要求1的用途，其中该受试者先前被诊断为患有高血压。 9.权利要求1的用途，其中该受试者先前被诊断为患有糖尿病。 10.权利要求1的用途，其中该受试者具有受损肾功能的症状。 11.权利要求1的用途，其中该受试者是使用常规方法难以评价其肾功能的受试者。 12.权利要求1的用途，其中该受试者选自下组，该组由以下各项组成：肥胖者、很瘦者、素食主义者、慢性病患者以及老年人。 13.权利要求1的用途，其中该受试者是有待作为供肾者的候选者。 14.权利要求1的用途，其中已经使用对肾脏可能具有毒性作用的药剂对该受试者进行治疗或正在考虑用该药剂对其进行治疗。 15.权利要求14的用途，其中该药剂是造影剂。 16.权利要求14的用途，其中该药剂是化疗剂。 17.权利要求14的用途，其中该药剂是抗生素。 18.权利要求1的用途，其中将测得的水平与一种或多种其他标记、方法和测量一起用于评价肾功能，其中其他方法和测量包括BUN、血清肌酸酐(SCr)、尿白蛋白测量、慢性肾病(CKD)家族史、β-2微球蛋白、β-TRACE、或2-吡喃甘露糖基色氨酸(2-MPT)。 19.权利要求2的用途，还包括分析肾功能的选自下组的一种或多种临床测量或其他测量，该组由以下各项组成：BUN、血清肌酸酐、尿白蛋白、β-2微球蛋白、β-TRACE、2-吡喃甘露糖基色氨酸(2-MPT)和慢性肾病(CKD)的家族史。 20.权利要求3的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于诊断和监控或辅助诊断和监控CKD。 21.权利要求3的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于辅助受试者的分类，根据肾功能水平，将受试者分类为具有发展为降低的肾功能的低易感性、具有发展为降低的肾功能的中易感性。 22.权利要求3的用途，其中通过将受试者分类为具有发展为降低的肾功能的高易感性或对肾毒性具有高、中或低易感性，将估计的肾小球滤过率(GFR)用于确定发展为降低的肾功能的倾向性。 23.权利要求3的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于辅助确定受试者的疗程。 24.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的试剂在制备通过下列方法用于确定评价或辅助评价受试者的肾功能的指示剂的药物中的用途，该方法包括：体外分析获自该受试者的生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平；和将该样品中的该一种或多种分析物的水平与该一种或多种分析物的肾功能参考水平进行比较，以便评价肾功能。 25.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的试剂在制备通过下列方法用于确定监测受试者的肾功能的指示剂的药物中的用途，该方法包括：体外分析来自受试者的第一生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平，其中该第一样品在第一时间点获得自该受试者；体外分析来自受试者的第二生物样品，以确定该一种或多种分析物的水平，其中该第二样品在第二时间点获得自该受试者；和将该第二样品中的该一种或多种分析物的水平与(a)该第一样品中的该一种或多种分析物的水平，(b)该一种或多种分析物的肾功能参考水平，(c)该一种或多种分析物的CKD-阳性参考水平和/或(d)该一种或多种分析物的CKD-阴性参考水平进行比较，以便监测该受试者的肾功能。 26.测定一种或多种选自N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基-β-丙氨酸、N-乙酰基天冬氨酸(NAA)、N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)、N-乙酰基肌肽、N-乙酰基甘氨酸、N-乙酰基组氨酸、N-乙酰基异亮氨酸、N-乙酰基苯丙氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基酪氨酸的分析物的水平的试剂在制备通过下列方法用于确定评价或辅助评价受试者的肾功能的指示剂的药物中的用途，该方法包括：体外分析获自该受试者的生物样品，以测定该一种或多种分析物的水平；在数学模型中使用该一种或多种分析物的测定水平以计算估计的肾小球滤过率(GFR)；和使用该估计的肾小球滤过率(GFR)评价肾功能。 27.如权利要求24，25或26所述的用途，还包括测定一种或多种附加的生物标记物的水平，其中该一种或多种附加的生物标记选自下组，该组由以下生物标记组成：赤酮酸酯、阿拉伯糖醇、N-乙酰基丝氨酸、肌肉-肌醇、犬尿氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、色氨酸、3-甲基组氨酸、4-乙酰胺基丁酸酯、N6-氨甲酰基苏氨酰基腺苷、赤藓糖醇、3-甲基戊二酰肉毒碱(C6)、S-腺苷基高半胱氨酸(SAH)、N1-甲基腺苷、N2,N2-二甲基鸟苷、阿糖酸酯、p-甲酚硫酸酯、木糖酸酯、N-甲酰基甲硫氨酸、琥珀酰基肉碱、O-甲基儿茶酚硫酸酯、N-乙酰基甲硫氨酸、N2,N5-二乙酰基鸟氨酸、核糖、2-甲基丁酰基肉毒碱(C5)、N4-乙酰基胞苷、N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺、1-甲基组氨酸、焦谷氨酰胺、甲基巴豆酰基肉毒碱、5-甲基硫腺苷(MTA)、异丁酰基肉碱、吲哚乳酸酯、戊二酰基肉碱(C5)、胆碱、1-甲基尿酸酯、羟基异戊酰基肉碱、pro-羟基-pro、N-乙酰基-3-甲基组氨酸、水杨尿酸葡糖苷酸、鲨肌醇、奎尼酸酯、2,3-二羟基异戊酸酯、葫芦巴碱(N'-甲基烟酸酯)、脲、X-11564和X-17299；并且将所述一种或多种附加的生物标记的水平与所述一种或多种附加的生物标记的参考水平进行比较，以便评价肾功能。 28.权利要求27的用途，其中比较步骤包括在数学模型中使用该一种或多种分析物和该一种或多种附加的生物标记的测定水平来评价肾功能，其中该数学模型计算估计的肾小球滤过率(GFR)并使用估计的肾小球滤过率(GFR)来评价肾功能。 29.权利要求24，25或26的用途，其中使用选自下组的一种或多种技术分析该样品，该组由以下各项组成：质谱、ELISA和抗体连接。 30.权利要求24，25或26的用途，其中该样品获得自不具有受损肾功能症状的受试者。 31.权利要求24，25或26的用途，其中该受试者先前被诊断为患有高血压。 32.权利要求24，25或26的用途，其中该受试者先前被诊断为患有糖尿病。 33.权利要求24，25或26的用途，其中该受试者具有受损肾功能的症状。 34.权利要求24，25或26的用途，其中该受试者是使用常规方法难以评价其肾功能的受试者。 35.权利要求34的用途，其中该受试者选自下组，该组由以下各项组成：肥胖者、很瘦者、素食主义者、慢性病患者以及老年人。 36.权利要求24或26的用途，其中该受试者是有待作为供肾者的候选者。 37.权利要求24，25或26的用途，其中已经使用对肾脏可能具有毒性作用的药剂对该受试者进行治疗或正在考虑用该药剂对其进行治疗。 38.权利要求37的用途，其中该药剂是造影剂。 39.权利要求37的用途，其中该药剂是化疗剂。 40.权利要求37的用途，其中该药剂是抗生素。 41.权利要求24的用途，其中将测得的水平与一种或多种其他标记、方法和测量一起用于评价肾功能，其中其他方法和测量包括BUN、血清肌酸酐(SCr)、尿白蛋白测量、慢性肾病(CKD)家族史、β-2微球蛋白、β-TRACE、或2-吡喃甘露糖基色氨酸(2-MPT)。 42.权利要求25的用途，还包括分析肾功能的选自下组的一种或多种临床测量或其他测量，该组由以下各项组成：BUN、血清肌酸酐、尿白蛋白、β-2微球蛋白、β-TRACE、2-吡喃甘露糖基色氨酸(2-MPT)和慢性肾病(CKD)的家族史。 43.权利要求26的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于监测肾功能。 44.权利要求26的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于诊断和监测或辅助诊断和监测CKD。 45.权利要求26的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于辅助受试者的分类，根据肾功能水平，将受试者分类为具有发展为降低的肾功能的低易感性、具有发展为降低的肾功能的中易感性。 46.权利要求26的用途，其中通过将受试者分类为具有发展为降低的肾功能的高易感性或对肾毒性具有高、中或低易感性，将估计的肾小球滤过率(GFR)用于确定发展为降低的肾功能的倾向性。 47.权利要求26的用途，其中将估计的肾小球滤过率(GFR)用于辅助确定受试者的疗程。 48.权利要求1的用途，还包括测定选自假尿苷、C-糖基色氨酸、犬尿氨酸、肌肉-肌醇和肌酸酐的一种或多种附加的生物标记的水平。 49.权利要求24的用途，还包括测定选自假尿苷、C-糖基色氨酸、犬尿氨酸、肌肉-肌醇和肌酸酐的一种或多种附加的生物标记的水平。
所属类别：	发明专利