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原文传递用于与接触活化系统相关的疾病的代谢产物生物标记

专利名称：	用于与接触活化系统相关的疾病的代谢产物生物标记
摘要：	本文提供了用于分析从患有与接触活化系统相关的疾病、疑似患有与接触活化系统相关的疾病或处在与接触活化系统相关的疾病的风险中的受试者获得的生物样品的方法和试剂盒。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	戴埃克斯有限公司
发明人：	D·J·塞克斯顿;M·维斯瓦纳坦;R·福塞特;T·伽尔
专利状态：	有效
申请日期：	2017-09-15T00:00:00+0800
发布日期：	2019-05-03T00:00:00+0800
申请号：	CN201780057052.4
公开号：	CN109716137A
代理机构：	北京市铸成律师事务所
代理人：	刘文娜;郗名悦
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国马萨诸塞州
主权项：	1.一种用于分析样品的方法，所述方法包括： (i)提供从患有与接触活化系统相关的疾病、疑似患有与接触活化系统相关的疾病或处在与接触活化系统相关的疾病的风险中的受试者获得的生物样品；和 (ii)测量包括选自表1中的至少一种代谢产物生物标记的代谢产物生物标记组的水平。 2.如权利要求1所述的方法，其中所述生物标记组由选自表1中的2至10种代谢产物生物标记组成。 3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述生物样品是血清样品或血浆样品。 4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述与接触活化系统相关的疾病是遗传性血管性水肿(HAE)。 5.如权利要求4所述的方法，其中所述HAE是I型HAE或II型HAE。 6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是血清素。 7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是与脂肪酸酰胺水解酶活性相关的代谢产物。 8.如权利要求7所述的方法，其中所述与脂肪酸酰胺水解酶活性相关的代谢产物生物标记是棕榈酸酰胺、油酰胺或亚油酰胺。 9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物是脂质过氧化物。 10.如权利要求9所述的方法，其中所述脂质过氧化物是9-羟基十八碳二烯酸(9-HODE)、13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)、9,10-二-羟基-12Z-十八烯酸(9,10-DiHOME)、12,13-二羟基-9Z-十八烯酸(12,13-DiHOME)或19,20-二羟基-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-二十二碳五烯酸(19,20DiHDPA)。 11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是参与硫代谢的代谢产物。 12.如权利要求11所述的方法，其中所述参与硫代谢的代谢产物是N-乙酰基甲硫氨酸、甲硫氨酸砜、S-腺苷高半胱氨酸、胱氨酸或半胱氨酸亚磺酸。 13.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是参与类固醇代谢的代谢产物。 14.如权利要求13所述的方法，其中所述参与类固醇代谢的代谢产物选自由下述组成的组：孕烯醇酮硫酸酯；5α-孕烷-3β,20β-二醇单硫酸酯；孕烯-二醇二硫酸酯；孕甾类固醇单硫酸酯；孕二醇-3-葡糖苷酸；皮质醇；皮质酮；可的松；脱氢异雄酮硫酸酯(DHEA-S)；16a-羟基DHEA3-硫酸酯；表雄酮硫酸酯；雄酮硫酸酯；4-雄烯-3β,17β-二醇单硫酸酯；4-雄烯-3α,17α-二醇单硫酸酯；4-雄烯-3β,17β-二醇二硫酸酯；5α-雄烷-3α,17α-二醇单硫酸酯；5α-雄烷-3β,17-β-二醇二硫酸酯；雄甾烯二酮类固醇单硫酸酯；本胆烷醇酮葡糖苷酸；和孕烷醇酮/别孕烷醇酮硫酸酯。 15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是脂肪酸。 16.如权利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸是二十碳五烯酸酯(EPA)、二十碳三烯酸或十八碳四烯酸酯。 17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种代谢产物生物标记是辅助因子前体。 18.如权利要求17所述的方法，其中所述辅助因子前体是烟酰胺或泛酸酯。 19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(ii)涉及质谱、色谱或免疫试验。 20.如权利要求19所述的方法，其中步骤(ii)涉及质谱并且其中在所述质谱之前，所述生物样品进行分离步骤。 21.如权利要求20所述的方法，其中所述分离步骤包括气相色谱、液相色谱或毛细管电泳。 22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述受试者是人患者。 23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，进一步包括如果所述受试者的所述代谢产物生物标记组的水平偏离对照受试者的相同代谢产物生物标记组的水平，则将所述受试者鉴定为患有与所述接触系统相关的所述疾病的患者。 24.如权利要求23所述的方法，进一步包括如果所述受试者鉴定为患有所述疾病，则向所述受试者施用有效量的用于治疗所述疾病的治疗剂。 25.如权利要求24所述的方法，其中所述治疗剂是血浆激肽释放酶(pKal)抑制剂、缓激肽2受体(B2R)抑制剂和/或C1酯酶抑制剂。 26.如权利要求25所述的方法，其中所述pKal抑制剂是抗pKal抗体或抑制性肽。 27.如权利要求26所述的方法，其中所述治疗剂是lanadelumab、艾卡拉肽、艾替班特或人血浆衍生的C1-INH。 28.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者是正在治疗所述疾病的人患者，并且其中所述方法进一步包括基于所述代谢产物生物标记组的水平评估所述治疗的功效，所述受试者的所述代谢产物生物标记组水平与对照受试者的所述代谢产物生物标记组水平的偏离表示所述治疗功效。 29.如权利要求1-22中任一项所述的方法，进一步包括基于所述代谢产物生物标记组的水平鉴定用于所述受试者的合适的治疗。 30.如权利要求1-22中任一项所述的方法，进一步包括基于所述代谢产物生物标记组的水平，将所述受试者鉴定为用于所述疾病治疗的候选者。 31.如权利要求22所述的方法，其中所述人患者具有所述疾病的历史。 32.如权利要求31所述的方法，其中所述疾病是HAE。 33.如权利要求32所述的方法，其中所述代谢产物生物标记组包括选自由下述组成的组中的一种或多种代谢产物生物标记：皮质酮、二十碳五烯酸酯、二十碳三烯酸、十八碳四烯酸酯、烟酰胺和泛酸酯。 34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，进一步包括基于所述代谢产物生物标记组的水平，评估所述受试者的疾病发作的风险，所述受试者的所述代谢产物生物标记组水平与对照受试者的所述代谢产物生物标记组水平的偏离表示所述疾病发作的风险。 35.如权利要求34所述的方法，进一步包括如果所述受试者处在疾病发作的风险中，则向所述受试者施用治疗剂。 36.一种用于分析患有与接触系统相关的疾病、疑似患有与接触系统相关的疾病或处在与接触系统相关的疾病的风险中的受试者的样品的试剂盒，所述试剂盒包括： (i)对于选自表1中的第一代谢产物生物标记特异性的第一结合剂；和 (ii)对于选自表1中的第二代谢产物生物标记特异性的第二结合剂；其中所述第一代谢产物生物标记和所述第二代谢产物生物标记不同。 37.如权利要求36所述的试剂盒，进一步包括结合所述第一结合剂的第一检测试剂和结合所述第二结合剂的第二检测试剂。 38.如权利要求36或37所述的试剂盒，其中所述第一结合剂是对于所述第一代谢产物生物标记特异性的抗体，和/或所述第二结合剂是对于所述第二代谢产物生物标记特异性的抗体。 39.如权利要求36-38中任一项所述的试剂盒，其中所述第一结合剂和所述第二结合剂固定在支撑元件上。
所属类别：	发明专利