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原文传递针对T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3（TIM-3）的抗体

专利名称：	针对T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3（TIM-3）的抗体
摘要：	本公开提供了与T细胞免疫球蛋白和粘蛋白‑3(TIM‑3)蛋白结合的抗体药剂。明确提供了特定的免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽序列。还提供了相关的核酸、载体、组合物和使用所述抗TIM‑3抗体药剂治疗对TIM‑3抑制有反应的病症或疾病，如癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病的方法。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	安奈普泰斯生物有限公司
发明人：	D·J·金;M·凯瑞;S·高希;B·黄
专利状态：	有效
申请日期：	2017-11-01T00:00:00+0800
发布日期：	2019-07-26T00:00:00+0800
申请号：	CN201780075954.0
公开号：	CN110062885A
代理机构：	北京市君合律师事务所
代理人：	吴瑜;黄遵玲
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	美国加利福尼亚州
主权项：	1.一种能够结合T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)的多肽，其中所述多肽包含与SEQID NO:1具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。 2.一种重链多肽，其包含与SEQ ID NO:1具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。 3.根据权利要求2所述的重链多肽，其中所述多肽结合T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)。 4.一种能够结合T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)的多肽，其中所述多肽包含与SEQID NO:2具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。 5.一种轻链多肽，其包含与SEQ ID NO:2具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。 6.根据权利要求5所述的重链多肽，其中所述多肽结合T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)。 7.一种多肽，其包含权利要求1-3中任一项所述的多肽和/或权利要求4-6中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含至少一个由第一半胱氨酸和第二半胱氨酸形成的二硫键，并且其中： i)所述第一半胱氨酸选自SEQ ID NO:1的残基22、96、127、140、196、219、222、254、314、360和418，并且所述第二半胱氨酸选自SEQ ID NO:2的残基23、88、134、194和214； ii)所述第一半胱氨酸选自SEQ ID NO:1的残基22、96、127、140、196、219、222、254、314、360和418，并且所述第二半胱氨酸选自SEQ ID NO:1的22、96、127、140、196、219、222、254、314、360和418； iii)所述第一半胱氨酸选自SEQ ID NO:2的残基23、88、134、194和214，并且所述第二半胱氨酸选自SEQ ID NO:2的残基23、88、134、194和214； iv)所述第一残基是SEQ ID NO:2的残基23，并且所述第二残基是SEQ ID NO:2的残基88； v)所述第一残基是SEQ ID NO:2的残基134，并且所述第二残基是SEQ ID NO:2的残基194； vi)所述第一残基是SEQ ID NO:2的残基214，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基127； vii)所述第一残基是SEQ ID NO:1的残基22，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基97； viii)所述第一残基是SEQ ID NO:1的残基140，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基196； ix)所述第一残基是SEQ ID NO:1的残基219，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基222； x)所述第一残基是SEQ ID NO:1的残基254，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基314；或 xi)所述第一残基是SEQ ID NO:1的残基360，并且所述第二残基是SEQ ID NO:1的残基418。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的多肽，其中所述多肽含有至少一个糖基化的天冬酰胺。 9.一种分离的核酸序列，其编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的多肽。 10.一种分离的核酸序列，其编码包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的多肽。 11.一种分离的核酸，其序列包含SEQ ID NO:3。 12.一种分离的核酸，其序列包含SEQ ID NO:4。 13.一种载体，其包含权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸序列。 14.一种分离的细胞，其包含权利要求13所述的载体。 15.一种抗体药剂，其包含权利要求1-8中任一项所述的多肽。 16.根据权利要求15所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂包含氨基酸序列含有SEQ IDNO:1的多肽和氨基酸序列含有SEQ ID NO:2的多肽。 17.根据权利要求15或16所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂结合TIM-3。 18.根据权利要求15-17中任一项所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂以约1皮摩尔(pM)至约100微摩尔(μM)的KD结合TIM-3。 19.一种组合物，其包含(a)权利要求1-8中任一项所述的多肽，(b)权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，(c)权利要求13所述的载体，(d)权利要求14所述的分离的细胞，或(e)权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂。 20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载剂。 21.一种治疗哺乳动物中对TIM-3抑制有反应的病症的方法，所述方法包括向患有对TIM-3抑制有反应的病症的哺乳动物施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的多肽，权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，权利要求13所述的载体，权利要求14所述的分离的细胞，权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂，或权利要求19或20所述的组合物，由此在所述哺乳动物中治疗所述病症。 22.一种在患有对TIM-3抑制有反应的病症的哺乳动物中诱导免疫反应的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的选自由以下项组成的组的TIM-3药剂：权利要求1-8中任一项所述的多肽，权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，权利要求13所述的载体，权利要求14所述的分离的细胞，权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂，或权利要求19或20所述的组合物，由此在所述哺乳动物中诱导免疫反应。 23.一种在患有对TIM-3抑制有反应的病症的哺乳动物中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的选自由以下项组成的组的TIM-3药剂：权利要求1-8中任一项所述的多肽，权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，权利要求13所述的载体，权利要求14所述的分离的细胞，权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂，或权利要求19或20所述的组合物，由此在所述哺乳动物中增强免疫反应或增加免疫细胞活性。 24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述免疫反应是体液或细胞介导的免疫反应。 25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫反应是CD4或CD8 T细胞反应。 26.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫反应是B细胞反应。 27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述病症为癌症。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是： i)与高肿瘤突变负荷(TMB)相关的癌症； ii)微卫星稳定(MSS)的癌症， iii)特征在于微卫星不稳定性的癌症， iv)具有高度微卫星不稳定状态(MSI-H)的癌症， v)具有低度微卫星不稳定状态(MSI-L)的癌症， vi)与高TMB和MSI-H相关的癌症， vii)与高TMB和MSI-L或MSS相关的癌症， viii)具有缺陷性DNA错配修复系统的癌症， ix)具有DNA错配修复基因缺陷的癌症， x)超突变癌症， xi)包含聚合酶ε(POLE)突变的癌症， xii)腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、小肠癌、肛殖区鳞状细胞癌、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、血液学癌症、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤或慢性粒细胞白血病，或 xiii)xii)的癌症，其中所述癌症是MSS或MSI-L，特征在于微卫星不稳定性，是MSI-H，具有高TMB，具有高TMB并且是MSS或MSI-L，具有高TMB并且是MSI-H，具有缺陷性DNA错配修复系统，具有DNA错配修复基因缺陷，是超突变癌症，或包含聚合酶ε(POLE)突变。 29.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述病症是感染性疾病。 30.根据权利要求29所述的方法，其中所述感染性疾病由病毒或细菌引起。 31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病毒是人免疫缺陷病毒(HIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、登革热病毒或乙型肝炎病毒(HBV)。 32.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述病症是自身免疫性疾病。 33.根据权利要求32所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)或溃疡性结肠炎。 34.根据权利要求21-33中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经施用或将施用抑制PD-1的药剂，使得所述哺乳动物接受两者。 35.根据权利要求34所述的方法，其中抑制PD-1的所述药剂是PD-1结合剂。 36.根据权利要求35所述的方法，其中所述PD-1结合剂是抗体、抗体偶联物或其抗原结合片段。 37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是选自由以下项组成的组的抗体：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、帕博利珠单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。 38.根据权利要求34所述的方法，其中抑制PD-1的所述药剂是抗PD-L1/L2药剂。 39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗PD-L1/L2药剂是抗PD-L1抗体。 40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子或其衍生物。 41.根据权利要求21-40中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经施用或将施用抑制LAG-3的药剂，使得所述哺乳动物接受两者。 42.根据权利要求41所述的方法，其中抑制LAG-3的所述药剂是LAG-3结合剂。 43.根据权利要求42所述的方法，其中所述LAG-3结合剂是抗体、抗体偶联物或其抗原结合片段。 44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经接受或将接受用抑制TIM-3的药剂、抑制PD-1的药剂和抑制LAG-3的药剂中的每一种治疗，使得所述哺乳动物接受所有三种。 45.根据权利要求21-44中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经施用或将施用抑制PARP的药剂，使得所述哺乳动物接受两者。 46.根据权利要求45所述的方法，其中抑制PARP的所述药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。 47.根据权利要求45或46所述的方法，其中抑制PARP的所述药剂选自由以下项组成的组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。 48.根据权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物接受用所述TIM-3药剂、抑制PD-1的药剂和抑制PARP的药剂中的每一种治疗，使得所述哺乳动物接受所有三种。 49.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括所述哺乳动物接受用抑制LAG-3的药剂治疗，使得所述哺乳动物接受所有四种。 50.根据权利要求21-49中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物对于用抑制PD-1的药剂治疗有抗性。 51.根据权利要求21-50中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物难以用抑制PD-1的药剂治疗。 52.根据权利要求21-51中任一项所述的方法，其中所述方法使所述哺乳动物对用抑制PD-1的药剂治疗敏感。 53.根据权利要求50-52中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物包含耗竭的免疫细胞。 54.根据权利要求53所述的方法，其中所述耗竭的免疫细胞为耗竭的T细胞。 55.根据权利要求21-54中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人。 56.根据权利要求21-55中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物先前已经用一种或多种不同的癌症治疗方式进行治疗。 57.根据权利要求56所述的方法，其中所述哺乳动物先前已经用手术、放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种进行治疗。 58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述哺乳动物先前已经用细胞毒性疗法进行治疗。 59.根据权利要求21-58中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用另一种治疗剂或治疗。 60.根据权利要求59所述的方法，其中所述方法还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或抗炎药中的一种或多种。 61.一种制造权利要求1-8中任一项所述的多肽的方法，其通过在宿主细胞培养物中表达编码所述多肽的核酸来进行。 62.一种制造权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂的方法，其通过在宿主细胞培养物中表达编码所述抗体药剂的核酸来进行。 63.一种制造权利要求19或20所述的组合物的方法，其通过将权利要求1-8中任一项所述的多肽，权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，权利要求13所述的载体，权利要求14所述的分离的细胞，或权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂与药学上可接受的载剂组合并配制用于向受试者施用来进行。 64.根据权利要求63所述的方法，其中配制用于施用的所述步骤包括配制用于肠胃外递送。 65.一种制造用于权利要求21-60中任一项所述的方法之一的权利要求0-8中任一项所述的多肽，权利要求9-12中任一项所述的分离的核酸，权利要求13所述的载体，权利要求14所述的分离的细胞，权利要求15-18中任一项所述的抗体药剂或权利要求19或20所述的组合物的方法。
所属类别：	发明专利