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原文传递代谢病症

专利名称：	代谢病症
摘要：	公开了确定受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险的方法。所述方法包括测定来自受试者的身体样品中的咪唑丙酸的量。所述方法还包括基于所测定的咪唑丙酸的量确定受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	瑞典;SE
申请人：	内佩西翁有限公司
发明人：	费德里克·贝赫德;阿拉·高
专利状态：	有效
申请日期：	2017-11-24T00:00:00+0800
发布日期：	2019-10-29T00:00:00+0800
申请号：	CN201780084663.8
公开号：	CN110392832A
代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司
代理人：	罗文锋;黄念
分类号：	G01N33/68(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	瑞典哥德堡
主权项：	1.确定受试者是否患有2型糖尿病(T2D)或葡萄糖耐量受损(IGT)或具有患2型糖尿病(T2D)或葡萄糖耐量受损(IGT)的风险的方法，所述方法包括：测定来自所述受试者的身体样品中的咪唑丙酸的量；和基于所述测定的咪唑丙酸的量确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险。 2.权利要求1的方法，其中测定所述咪唑丙酸的量包括测定来自所述受试者的体液样品，优选地选自来自所述受试者的血液样品、血浆样品、血清样品、尿液样品和粪便样品的体液样品，更优选地选自来自所述受试者的血液样品、血浆样品和血清样品的体液样品中的所述咪唑丙酸的量。 3.权利要求1或2的方法，其中测定咪唑丙酸的量包括测定所述身体样品中的咪唑丙酸的浓度；和确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险包括：比较所述咪唑丙酸的浓度与10.7 nM-13.8 nM区间内的阈值浓度；和如果所述咪唑丙酸的浓度等于或大于所述阈值浓度，确定所述受试者患有2型糖尿病或具有患2型糖尿病的风险。 4.权利要求1-3中任一项的方法，进一步包括测定所述身体样品中尿刊酸的量，其中确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险包括基于所述测定的咪唑丙酸的量和所述测定的尿刊酸的量，优选地基于所述测定的咪唑丙酸的量和所述测定的尿刊酸的量之间的比率确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险。 5.权利要求4的方法，其中确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险包括：比较所述比率与0.15-0.325区间内，优选地0.17-0.3区间内，和更优选地0.2-0.3区间内的阈值比率；和如果所述比率等于或大于所述阈值比率，确定所述受试者患有2型糖尿病或具有患2型糖尿病的风险。 6.确定受试者是否患有2型糖尿病(T2D)或葡萄糖耐量受损(IGT)或具有患2型糖尿病(T2D)或葡萄糖耐量受损(IGT)的风险的方法，所述方法包括：测定来自所述受试者的身体样品中产咪唑丙酸的细菌的量；和基于所述测定的产咪唑丙酸的细菌的量确定所述受试者是否患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损或具有患2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的风险。 7.鉴定有效预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的试剂的方法，所述方法包括：测定试剂是否能够抑制至少一种尿刊酸还原酶、组氨酸氨裂解酶、p38γ促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)、p38δ MAPK和替代的p38 MAPK活化途径；和如果所述试剂经测定能够抑制尿刊酸还原酶、组氨酸氨裂解酶、p38γ MAPK、p38δMAPK和替代的p38 MAPK活化途径中的至少一种，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 8.权利要求7的方法，其中测定所述试剂是否能够抑制包括测定所述试剂是否能够抑制尿刊酸还原酶，优选地能够抑制尿刊酸被尿刊酸还原酶转化为咪唑丙酸；和鉴定所述试剂包括如果所述试剂经测定能够抑制尿刊酸还原酶，优选地能够抑制尿刊酸被尿刊酸还原酶转化为咪唑丙酸，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗所述受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 9.权利要求7的方法，其中测定所述试剂是否能够抑制包括测定所述试剂是否能够抑制组氨酸氨裂解酶，优选地能够抑制组氨酸被组氨酸氨裂解酶转化为尿刊酸；和鉴定所述试剂包括如果所述试剂经测定能够抑制组氨酸氨裂解酶，优选地能够抑制组氨酸被组氨酸氨裂解酶转化为尿刊酸，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗所述受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 10.权利要求7的方法，其中测定所述试剂是否能够抑制包括测定所述试剂是否能够抑制p38γ MAPK，优选地能够抑制p38γ MAPK磷酸化死骨片-1 (p62)、核糖体蛋白质S6激酶β-1 (S6K1)、胰岛素受体底物1 (IRS1)、蛋白激酶B (PKB)和p38γ MAPK中的至少一种；和鉴定所述试剂包括如果所述试剂经测定能够抑制p38γ MAPK，优选地能够抑制p38γMAPK磷酸化p62、S6K1、IRS1、PKB和p38γ MAPK中的至少一种，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗所述受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 11.权利要求7的方法，其中测定所述试剂是否能够抑制包括测定所述试剂是否能够抑制p38δ MAPK，优选地能够抑制p38δ MAPK磷酸化死骨片-1 (p62)、核糖体蛋白质S6激酶β-1 (S6K1)、胰岛素受体底物1 (IRS1)、蛋白激酶B (PKB)和p38δ MAPK中的至少一种；和鉴定所述试剂包括如果所述试剂经测定能够抑制p38δ MAPK，优选地能够抑制p38δMAPK磷酸化p62、S6K1、IRS1、PKB和p38δ MAPK中的至少一种，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗所述受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 12.权利要求7的方法，其中测定所述试剂是否能够抑制包括测定所述试剂是否能够抑制替代的p38 MAPK活化途径；和鉴定所述试剂包括如果所述试剂经测定能够抑制替代的p38 MAPK活化途径，那么将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗所述受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 13.鉴定有效预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的试剂的方法，所述方法包括：将试剂加入用组氨酸和/或尿刊酸攻击的体外模拟的人肠模型中；测量所述体外模拟的人肠模型所产生的咪唑丙酸的量；和基于所述咪唑丙酸的量将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 14.权利要求13的方法，其中加入所述试剂包括将所述试剂加入接种来自患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的受试者的粪便的等分试样的所述体外模拟的人肠模型中。 15.权利要求13或14的方法，其中将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损包括：比较所述咪唑丙酸的量与在加入所述试剂之后用组氨酸和/或尿刊酸攻击的体外参考模拟的人肠模型所产生的咪唑丙酸的参考量，所述体外参考模拟的人肠模型缺乏任何产尿刊酸还原酶的细菌或接种来自具有正常葡萄糖耐量的受试者的粪便的等分试样；和基于所述咪唑丙酸的量与所述咪唑丙酸的参考量的比较将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 16.权利要求13或14的方法，其中将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损包括：比较所述咪唑丙酸的量与用组氨酸和/或尿刊酸攻击的但在所述试剂不存在的情况下的所述体外模拟的人肠模型所产生的咪唑丙酸的参考量；和基于所述咪唑丙酸的量与所述咪唑丙酸的参考量的比较将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 17.权利要求13-16中任一项的方法，进一步包括测量所述体外模拟的人肠模型中所累积的尿刊酸的量，其中将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损包括基于所述咪唑丙酸的量和所述尿刊酸的量，优选地基于所述咪唑丙酸的量与所述尿刊酸的量的比率将所述试剂鉴定为有效预防、抑制或治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量受损。 18.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的尿刊酸还原酶抑制剂。 19.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的组氨酸氨裂解酶抑制剂。 20.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的产咪唑丙酸细菌的抑制剂。 21.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的p38γ促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)的抑制剂。 22.根据权利要求21使用的p38γ MAPK抑制剂，其中所述p38γ MAPK抑制剂选自1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲(BIRB796)、吡非尼酮和RNAi分子。 23.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的p38δ促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)抑制剂。 24.根据权利要求23使用的p38δ MAPK抑制剂，其中所述p38δ MAPK抑制剂选自1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲(BIRB796)和RNAi分子。 25.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的替代的p38促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)活化途径的抑制剂。 26.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的机制性雷帕霉素靶复合体1 (mTORC1)的抑制剂。 27.根据权利要求26使用的mTORC1抑制剂，其中所述mTORC1抑制剂选自雷帕霉素、依维莫司、AZD8055、坦罗莫司、PP242 (torkinib)、torin 1和WYE-125132。 28.用于预防、抑制或治疗受试者中的2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的咪唑丙酸衍生物。 29.根据权利要求28使用的咪唑丙酸衍生物，其中所述咪唑丙酸衍生物为氯代咪唑丙酸。
所属类别：	发明专利