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原文传递靶向CA IX的NIR染料及其用途

专利名称：	靶向CA IX的NIR染料及其用途
摘要：	本公开涉及可用作近红外荧光探针的化合物，其中所述化合物包括i)结合至碳酸酐酶活性位点的配体，ii)染料分子，和iii)包含氨基酸、酰胺、脲基或其聚乙二醇衍生物的连接体分子。本公开还描述制备和使用化合物的方法和组合物，并入化合物的方法，和并入化合物的试剂盒。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	美国;US
申请人：	目标实验室有限责任公司
发明人：	S·A·库拉拉特尼;P·嘉嘉里;A·坎都鲁
专利状态：	有效
申请日期：	2017-03-16T00:00:00+0800
发布日期：	2019-05-21T00:00:00+0800
申请号：	CN201780017435.9
公开号：	CN109791107A
代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人：	徐达
分类号：	G01N21/64(2006.01);G;G01;G01N;G01N21
申请人地址：	美国印第安纳
主权项：	1.具有下式的化合物： B-W-X-Y-Z 其中B是靶向CA IX的分子； W是延伸的疏水残基； X是疏水间隔物； Y是氨基酸间隔物；和 Z是NIR染料。 2.权利要求1的化合物，其中B选自小分子，配体，抑制剂，激动剂及其衍生物。 3.权利要求1的化合物，其中B选自及其衍生物。 4.权利要求1的化合物，其中B是3-((2-(环辛基氨基)-3,5,6-三氟-4-氨磺酰基苯基)磺酰基)丙酸或(C-SPA)或其衍生物。 5.权利要求1的化合物，其中W是疏水氨基酸或部分。 6.权利要求5的化合物，其中W是疏水氨基酸，选自Phe，Val，Leu，Ile，Trp，His，Arg，Lys，Asp，Glu及其衍生物。 7.权利要求1的化合物，其中W选自：中性非极性氨基酸，包括丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸或芳族基团，环己基，酪氨酸及其衍生物；碱性(带正电)氨基酸，比如精氨酸，组氨酸，和赖氨酸及其衍生物；和中性极性氨基酸，比如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，和谷氨酰胺及其衍生物。 8.权利要求1的化合物，其中W是芳族氨基酸及其衍生物。 9.权利要求1的化合物，其中W是疏水残基及其衍生物。 10.权利要求1的化合物，其中W是带电的。 11.权利要求1的化合物，其中X是疏水连接体。 12.权利要求1的化合物，其中X的长度是7个原子至14个原子。 13.权利要求1的化合物，其中X选自8氨基辛酸(EAOA)，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯胺(PEA)和N-氨基-dPEG2酸。 14.权利要求1的化合物，其中X选自： 6氨基己酸(SAHA)，8氨基辛酸(EAOA)，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯胺(PEA)单元，6个原子的链，长度6个原子的间隔物，和长度6至20个原子的链，和包含芳基或芳基烷基的肽，其各自是任选经取代的，和其中一个芳基或芳基烷基是约6至约10个、或约6至约14个原子，而另一个芳基或芳基烷基是约10至约14个、或约10至约15个原子、或约1至约20个原子。 15.权利要求1的化合物，其中X是可变地带电的。 16.权利要求1的化合物，其中X是包含带正电氨基酸(例如Arg、Lys、Orn)或含季胺氨基酸的肽。 17.权利要求1的化合物，其中X具有负电荷。 18.权利要求1的化合物，其中X具有正电荷。 19.权利要求1的化合物，其中Y选自：酸性氨基酸，选自天冬氨酸，谷氨酸及其衍生物；碱性氨基酸，选自精氨酸，组氨酸，赖氨酸，及其衍生物；中性极性氨基酸，选自甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺及其衍生物；和中性非极性氨基酸，选自丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，及其衍生物。 20.权利要求1的化合物，其中Y是芳族氨基酸或其衍生物。 21.权利要求1的化合物，其中Y具有正电荷。 22.权利要求1的化合物，其中Y具有负电荷。 23.权利要求1的化合物，其中Y是带有含硫族元素的侧链基团的氨基酸间隔物。 24.权利要求1的化合物，其中Y是带有含硫的侧链基团的氨基酸间隔物。 25.权利要求1的化合物，其中Y选自半胱氨酸，甲硫氨酸，和带有含硫的硫酚部分的氨基酸间隔物。 26.权利要求1的化合物，其中Y包含酪氨酸芳族环上具有碳同位素的酪氨酸。 27.权利要求1的化合物，其中Y包含芳族环具有氢同位素的氨基酸。 28.权利要求1的化合物，其中Z具有正电荷。 29.权利要求1的化合物，其中Z具有负电荷。 30.权利要求1的化合物，其中Z选自LS288，IR800，SP054，S0121，KODAK，S2076，S0456，其中R是H或SO2H而X是O，S或N。 31.权利要求1的化合物，其中： B包含C-SPA或其衍生物； X选自EAOA，PEG和PEA； Y选自酪氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，组氨酸-酪氨酸，苯丙氨酸-精氨酸-酪氨酸，和组氨酸-酪氨酸；和Z包含S0456。 32.下述结构式的化合物：或其药学上可接受的盐，或其同位素，其中： R1是H或SO3H； R2是H，CH3，C3H6SO3-，C3H6SO3H或C4H8SO3-，或C4H8SO3H或C3H6N+(CH3)3； R3是具有任选一个或多个共享键的C， R4是具有任选一个或多个共享键的C； R5代表氮，氧，或硫或直连的C-C键； R6是任选的且当存在时是芳族取代基团； R7是任选的且当存在时是连接体，包括：芳族氨基酸包括Phe、Trp、His或其衍生物，阳离子氨基酸包括Arg、Lys或其衍生物，阴离子氨基酸包括Asp、Glu或其衍生物，芳族的非天然氨基酸，其阳离子、或阴离子酸或衍生物； R8是任选的且当存在时是线性碳链，或聚乙二醇连接体，阳离子连接体，或其衍生物； R9是任选的且当存在时是疏水部分包括Phe，Val，Leu，Ile，Trp，His，Arg，Lys，Asp，Glu或其衍生物； R10是疏水连接体； R11是任选的且当存在时包括芳族取代基团；和 R12是任选的且当存在时包括疏水部分，包括Phe、Val、Leu、Ile、Trp、His或其衍生物，或者环状部分，包括环己基、环辛基或其衍生物。 33.权利要求32的化合物，其中所述化合物选自： 34.权利要求1的化合物，其中化合物具有约500nm至约900nm的吸收最大值和发射最大值。 35.权利要求1的化合物，其中使得化合物在组织细胞中分布之后发荧光。 36.权利要求1的化合物，其中通过使化合物经受近红外波长的激发光来使化合物发荧光。 37.权利要求1的化合物，其中化合物具有与碳酸酐酶IX的结合亲和力，其类似C-SPA的结合亲和力。 38.权利要求1的化合物，其中所述化合物高度选择性地靶向肿瘤细胞。 39.权利要求1的化合物，其中化合物包含由组分X或W-X-Y构成的连接体。 40.权利要求39的化合物，其中所述连接体是可释放的。 41.权利要求39的化合物，其中所述连接体长度为至少约6个原子。 42.权利要求39的化合物，其中所述连接体长度为约6个至约20个原子。 43.权利要求39的化合物，其中所述连接体长度为至少约 44.表达CA IX的生物学组织的光学成像方法，所述方法包括： (a)将生物学组织与权利要求1的组合物接触， (b)留出时间使组合物中的化合物在生物学靶标中分布； (c)用化合物可吸收的波长的激发光光照组织；和 (d)检测化合物发出的光学信号。 45.权利要求44的方法，其中化合物发出的信号用来构建图像。 46.权利要求44的方法，其中组织在受试者中且受试者是动物或人类。 47.权利要求44的方法，其中在步骤(a)中将信号特性可区分的两种或更多种荧光化合物与组织接触，和任选地组织位于受试者中。 48.权利要求43的方法，其中光照和检测步骤用内窥镜，导管，断层摄影系统，手持光学成像系统，外科护目镜或术中显微镜进行。 49.鉴定生物学样品中的靶标细胞类型的方法，包括 a)将生物学样品与权利要求1的化合物接触一段时间，其条件使得化合物结合至靶标细胞类型的至少一种细胞；和 b)光学检测化合物在生物学样品中存在或不存在，其中化合物在检测步骤b)中存在指出靶标细胞类型存在于生物学样品中。 50.权利要求49的方法，其中靶标细胞类型是出于诊断意图待成像的组织。 51.权利要求49的方法，其中所述组织是肿瘤或淋巴结。 52.权利要求49的方法，其中靶标细胞类型是癌性的。 53.权利要求52的方法，其中癌症选自脑癌，乳腺癌，宫颈癌，直肠癌和肺癌。 54.对受试者进行图像引导手术的方法，包括： a)给予包含权利要求1的化合物的组合物，其条件和时间足以使得化合物在给定的手术位点聚集； b)用红外光光照化合物使得化合物可视化；和 c)对受红外光激发而发荧光区域进行手术切除。 55.在受试者中诊断疾病的方法，包括： a)向需要诊断的受试者给予一定量的权利要求1的化合物，其时间和条件允许化合物与靶标细胞类型的至少一种细胞结合； b)测量来自生物学样品中存在的权利要求1的化合物的信号； c)将在b)中测量的信号与至少一个对照数据集比较，其中所述至少一个对照数据集包含来自将权利要求1的化合物与不包含靶标细胞类型的生物学样品接触的信号；和 d)提供疾病诊断，其中在步骤c)中的比较指出疾病存在。 56.包含权利要求1的化合物的试剂盒。
所属类别：	发明专利